ABCG1 i HDL chronią przed dysfunkcją śródbłonka u myszy karmionych dietą bogatą w cholesterol ad 7

Dane te silnie sugerują, że 7-KC indukuje tworzenie O2 ., który reaguje z NO wytwarzanym przez eNOS, tworząc ONOO ., co z kolei prowadzi do utleniania eNOS. Wpływ ekspresji transgenu apoA-I w funkcji śródbłonka. W celu dalszej oceny roli HDL w funkcji śródbłonka zbadano również wpływ ekspresji transgenu apoA-I na zależne od śródbłonka wasorelaksacja w Ldlr + /. Karmionym HCD. myszy. Ekspresja transgenu ApoA-I znacząco poprawiła zależne od śródbłonka wasorelaksacja (EC50: Ldlr + / p, 84,4-11,6 vs. Ldlr + / ApoA-I Tg, 23,4 . 6,5 nM; P <0,05) (Figura 10A). Nie było różnicy między grupami w odpowiedzi na SNP (rysunek 10B). Ekspresja transgenu ApoA-I również znacząco zwiększyła poziomy dimeru eNOS (Figura 10, C i D) i aktywność NOS (Figura 10F). Nie było różnicy między grupami w eNOS i poziomach fosfo-eNOS (rys. 10, C i E). Mierzono także zawartość cholesterolu i 7-KC w aorcie. U myszy Ldlr + / ApoA-I Tg zawartość cholesterolu (Figura 10G) i 7-KC (Figura 10H) była znacznie zmniejszona, ale wielkość redukcji 7-KC była wyraźniejsza. Dane te sugerują, że zwiększone poziomy HDL wynikające z ekspresji transgenu apoA-I promują wypływ 7-KC z aorty, przyczyniając się do zachowania poziomów dimeru eNOS i aktywności. Figura 10 Wpływ ekspresji transgenu apoA-I w funkcji śródbłonka w Ldlr + / y karmionych HCD. myszy. Ldlr + /. i myszy Ldlr + / a apoA-I Tg (n = 6 na grupę) umieszczono na HCD na 6 tygodni. (A) Vasorelaxation wywołany przez ACh. (B) Vasorelaxation indukowany przez SNP. (C) Western blot dla dimeru eNOS i monomeru, eNOS i fosfo-eNOS w aorcie. (D) Kwantyfikacja stosunku dimer / monomer eNOS. (E) Kwantyfikacja eNOS i fosfo-eNOS. (F) Aortalna aktywność NOS. (G) Zawartość cholesterolu i (H) 7-KC w aorcie. Wyniki są przedstawione jako średnie. SEM. * P <0,05 względem kontroli. Dyskusja Jedną z najważniejszych funkcji ochronnych HDL w zachowaniu atopowym jest stymulacja wychwytu cholesterolu makrofagów, a ostatnie badania wykazały kluczową rolę ABCA1 i ABCG1 w odwracaniu tworzenia komórek piankowatych makrofagów (40) i miażdżycy tętnic (41, 42). ). Wykazano również, że HDL wywiera szereg korzystnych działań, które są niezależne od wypływu cholesterolu makrofagów. Na przykład, HDL hamuje utlenianie LDL, migrację komórek mięśni gładkich i agregację płytek krwi i odwraca dysfunkcję śródbłonka (20. 22). Nasze badania ujawniły niepotrzebną rolę ABCG1 i mniejszą rolę ABCA1 w zachowaniu śródbłonkowej aktywności eNOS u myszy karmionych HCD, a nasze wyniki sugerują, że może to być główny mechanizm leżący u podstaw zdolności HDL do obrony aktywności NO w śródbłonku w odpowiedzi na takie diety. Zdolność ABCG1 do zachowania funkcji śródbłonka wydaje się być przynajmniej częściowo związana z jego rolą w promowaniu wypływu 7-oksysteroli, takich jak 7-KC do HDL. Wykazano, że HDL zwiększa zależną od eNOS aktywność NO w hodowlach EC (24, 25) i pierścieniach aorty (43) oraz w badaniach przepływu krwi przez przedramię człowieka (44, 45). U ludzi poziomy HDL są skorelowane z zależnymi od przepływu reakcjami naczyniorozkurczowymi tętnicy ramiennej (18, 19) oraz z osłabionymi odpowiedziami zwężającymi naczynia wieńcowe (44). Co ważne, infuzja rekombinowanych cząsteczek fosfolipidu / apoA-I do heterozygotów z chorobą Tangier z wyizolowanymi niskimi poziomami HDL odwróciła pomyłkowe pomiary przepływu krwi w przedramieniu (46). Deckert i in. (7, 8) wykazali, że 7-oksysterole mogą wytwarzać zmniejszoną aktywność eNOS u królików i komórek HUVEC. W apoE. /. myszy karmiono dietą chow, aktywność eNOS tętnic została zachowana, ale upośledzona, gdy myszy prowokowano HCD (4). Co ważne, ekspresja transgenu apoA-I odwróciła spadek aktywności eNOS indukowanej przez HCD (4). Aktualne badania w Ldlr + /. Karmione HCD. myszy odtwarzały zachowanie relaksacji aortalnej zależnej od śródbłonka przez nadekspresję transgenu apoA-I (Figura 10) i wykazaliśmy, że ten efekt jest związany z zachowaniem poziomów dimeru eNOS i aktywności eNOS i zmniejszonych poziomów 7-KC aorty. Nasze badania rozszerzają te ważne wcześniejsze obserwacje (4, 7, 8) i sugerują, że mechanizm leżący u podłoża, w którym zwiększone lub podstawowe poziomy HDL chronią śródbłonek, obejmuje wypływ dietetycznych steroli, zwłaszcza 7-oksysteroli z EC do HDL, w których pośredniczy głównie ABCG1 ( Figura 11). Najprawdopodobniej oksysterole dietetyczne są zwykle włączane do chylomikronów, oczyszczane przez wątrobę, przekształcane w kwasy żółciowe i wydalane (13). Jednakże, gdy występuje opóźniony klirens pozostałości chylomikronu, jak ma to miejsce w apoE A /. myszy lub u ludzi z podwyższonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (47), śródbłonek naczyniowy zwiększył ekspozycję na dietetyczne oksysterole, a ABCG1 i HDL prawdopodobnie odgrywają kluczową rolę w wykluczeniu lub promowaniu wypływu 7-oksysteroli z EC [patrz też: zaburzenia psychiczne u dzieci, piramida żywieniowa dla dzieci, samotne dziewczyny szukajace chłopaków ] [patrz też: chirurgia plastyczna szczecin, zaburzenia psychiczne u dzieci, kawa rozpuszczalna skład ]