ABCG1 i HDL chronią przed dysfunkcją śródbłonka u myszy karmionych dietą bogatą w cholesterol ad 8

Chociaż HDL może mieć wiele różnych właściwości przeciwutleniających w różnych konfiguracjach (48, 49), zdolność HDL do promowania wypływu 7-KC, zmniejszania produkcji ROS i zachowania poziomów dimeru eNOS i aktywności zależą od ekspresji ABCG1, wskazując, że mechanizm leżący u podstaw obejmuje wypływ oksysterolu z udziałem ABCG1. Warto zauważyć, że podczas gdy 7-KC było łatwo wykrywane w nieuszkodzonych tętnicach od myszy karmionych HCD, nie było to mierzalne w tętnicach od myszy karmionych karmą dla dzieci (Figura 2), co sprawia, że jest mało prawdopodobne, że 7-KC zostało wytworzone sztucznie podczas przetwarzania próbki. Co więcej, 7-KC było szczególnie zwiększone w wyniku niedoboru ABCG1 (Figura 2), zgodnego z rolą ABCG1, a nie ABCA1 w promowaniu wypływu tego oksysterolu do HDL (35). Figura 11 Diagram ilustrujący sekwencję zdarzeń wyzwalanych przez 7-KC i uczestniczących w rozerwaniu dimeru eNOS i hamującym działaniu HDL i ABCG1. CM, chylomikron; oxLDL, utleniony LDL. W niniejszym badaniu w HAEC, zakłócenie poziomu dimeru eNOS indukowano przez stężenie 7-KC wynoszące 5 ug / ml, co może być równoważne poziomom stwierdzonym w ludzkim osoczu po posiłku bogatym w tłuszcz (50). Wewnątrzkomórkowa zawartość 7-KC w HAEC potraktowanych stosownymi stężeniami 7-KC (5. 10. G / ml) wynosiła około 10. G / mg białka, zbliżona do stężenia stwierdzonego w izolowanych EC z aort w podawanym WTD Abcg1. / . myszy (Figura 4), w których zmniejszono poziomy dimeru eNOS (Figura 3). Zatem te stężenia 7-KC są prawdopodobnie wystarczające do wywołania dysfunkcji śródbłonka. Obecne ustalenia zgadzają się z poglądem, że dysfunkcja śródbłonka jest kluczową cechą wczesnej postaci miażdżycy (1), a także występuje przejściowo w stanie poposiłkowym (51). Nasze równoległe badania na myszach i w HAEC sugerują, że ABCG1 pośredniczy w wypływach 7-oksysteroli z EC do HDL, powodując zmniejszone tworzenie ROS i zachowanie aktywnej formy dimerycznej eNOS (Figura 9). O2. wiadomo, że dezaktywuje NO i generuje ONOO. (37, 38). ONOO. może zakłócać działanie dimerów eNOS poprzez utlenianie i przemieszczenie jonu cynku (37, 52). Nasze badania wykazują również, że zarówno L-NAME, jak i przeciwutleniacze odwracały zakłócenie poziomu dimerów eNOS o 7-KC (Ryc. 9). Dane te silnie sugerują, że O2 indukowany 7-KC. i ONOO. wytwarzanie poprzez interakcję z NO, co powoduje utlenianie eNOS (Figura 11). Istnieją znaczne dowody na to, że zwiększone ROS mogą hamować tworzenie dimeru eNOS i powodować dysfunkcję śródbłonka in vivo, na przykład u myszy z cukrzycą indukowanych dietą (53, 54) lub u myszy z niedoborem kinazu (apoptoza, regulujących kinazę a (55). Zaproponowano wiele różnych mechanizmów, aby uwzględnić zdolność HDL do zachowania lub zwiększenia aktywności eNOS tętnic. Wydaje się, że HDL jest umiarkowanie skuteczny w indukowaniu relaksacji naczyniowej zależnej od eNOS, gdy jest dodawany bezpośrednio do pierścieni aortalnych wyizolowanych od szczurów lub myszy (43, 56). Jednak efekt jest bardzo szybki (w ciągu kilku minut) i jest nasycony przy bardzo niskich stężeniach HDL (10 .g / ml), znacznie poniżej normalnie kąpieli śródbłonka (43). Odpowiedź na dodane HDL jest wadliwa w pierścieniach naczyniowych izolowanych z diety karmiącej karmionych SR-BI. /. myszy (43) i myszy pozbawionych receptora lizofosfolipidowego S1P3 (56). Bezpośredni wpływ HDL na indukcję aktywności eNOS przypisano również mniejszym składnikom, takim jak lizofosfolipidy (56) lub estrogen (57), ale stężenia tych składników mogą być niewystarczająco wysokie, aby były istotne fizjologicznie (25). Podczas gdy SR-BI może nie odgrywać głównej roli w pośredniczeniu w wypływie cholesterolu komórkowego do HDL in vivo, prawdopodobne jest, że ABCA1 i ABCG1 pośredniczą w wypływie netto (27, 42, 58). Wreszcie, w naszym badaniu nie oceniano roli transporterów ABC w wypływie do HDL utlenionych fosfolipidów, które prawdopodobnie będą również ważne w dysfunkcji śródbłonka (59 . 61). Konieczne są dalsze badania, aby ocenić względne role tych różnych potencjalnych mechanizmów w indukowanej HDL aktywności eNOS in vivo. Nasze badanie jednoznacznie pokazuje zasadniczą rolę transporterów ABC, a zwłaszcza ABCG1, w tym procesie i określa jeden mechanizm obejmujący wypływ 7-oksysteroli i zachowanie poziomów dimerów eNOS. Terapie, które zwiększają poziom HDL, takie jak niacyna i inhibitory białka transportującego ester cholesterolu, prawdopodobnie aktywują szlak wypływu cholesterolu / oksysterolu ABCG1 nie tylko w makrofagach (26-28,35), ale także w EC, prawdopodobnie z korzystnym wpływem na funkcję śródbłonka
[podobne: brzoskwinie wartości odżywcze, chirurgia plastyczna szczecin, hydrominum skutki uboczne ]
[hasła pokrewne: femina kwidzyn, barwa siarkowa moc, womp zielona góra ]