ABCG1 i HDL chronią przed dysfunkcją śródbłonka u myszy karmionych dietą bogatą w cholesterol

Poziom HDL w osoczu jest odwrotnie proporcjonalny do częstości występowania choroby miażdżycowej. Niektóre z efektów ochronnych przed rozwojem oskrzeli HDL są prawdopodobnie pośredniczone poprzez zachowanie funkcji EC. Nie badano, czy korzystny wpływ HDL na EC zależy od jego wpływu na wypływ cholesterolu przez transportery kasety wiążącej ATP ABCA1 i ABCG1, które promują wypływ cholesterolu i oksysteroli z makrofagów. Aby rozwiązać ten problem, ocenialiśmy funkcję śródbłonka w Abca1 (3, Abcg1 (3 / I, i Abca1 (3 / Abcg1 (3). myszy karmione dietą wysokocholesterolową (HCD) lub dietą zachodnią (WTD). Tętnice inne niż miażdżycowe od Abcg1. /. Karmionego WTD /. i Abca1. /. Abcg1. /. myszy wykazywały znaczny spadek zależnego od śródbłonka wasorelaksacji, podczas gdy Abca1. /. myszy miały łagodniejszą wadę. Dodatkowo, aktywność eNOS była zmniejszona w homogenatach aortalnych wytwarzanych z Abcg1 (3 /. myszy karmiono HCD lub WTD, co korelowało z obniżonymi poziomami aktywnej formy dimerycznej eNOS. Bardziej szczegółowa analiza wykazała, że ABCG1 była wyrażana głównie w EC i że te komórki gromadziły oksysterol 7-ketocholesterol (7-KC), gdy Abcg1 (3 (3 (3). myszy karmiono WTD. Zgodnie z tymi danymi, ABCG1 odgrywa główną rolę w promowaniu wypływu cholesterolu i 7-KC w hodowanych ludzkich EC aortalnych (HAEC). Ponadto, traktowanie HAEC HDL zapobiegało indukowanemu przez 7-KC. Wytwarzaniu ROS i aktywnemu zakłócaniu dimeru eNOS w sposób zależny od ABCG1. Nasze dane sugerują, że ABCG1 i HDL utrzymują funkcję EC u myszy karmionych HCD, promując wypływ cholesterolu i 7-oksysteroli i zachowując aktywne poziomy dimerów eNOS. Wprowadzenie Zaburzenia czynności śródbłonka są kluczową cechą wczesnych zmian miażdżycowych zarówno u ludzi, jak i modeli zwierzęcych (1-3). Charakteryzuje się zmniejszoną aktywnością eNOS i brakiem biodostępności oraz zwiększoną ekspresją cząsteczek adhezji komórkowej, takich jak VCAM-1 i ICAM-1, promujących tworzenie zmian miażdżycowych, upośledzony przepływ krwi i tworzenie skrzepów. W modelach zwierzęcych, zwiększony cholesterol w diecie odgrywa główną rolę w indukowaniu dysfunkcji śródbłonka (4. 6). Okshistole dietetyczne, szczególnie 7-oksysterole, wydają się odgrywać kluczową rolę w indukowaniu zmniejszonego relaksacji naczyń wywołanej NO (7, 8). 7-Ketocholesterol (7-KC) wykrywany jest w dużych ilościach w blaszkach miażdżycowych u ludzi oraz w osoczu pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i jest obfity w utlenionym LDL (9. 11). Ponadto, oksysterole mogą być obecne w diecie i włączone do lipoprotein w osoczu (12, 13). Dietetycznymi źródłami oksysteroli są produkty bogate w cholesterol (nabiał, jaja, produkty mięsne), zwłaszcza produkty, które są ogrzewane na powietrzu podczas przetwarzania lub są przechowywane przez długi czas (14, 15). Tak więc wiele produktów spożywczych w diecie zachodniej (WTD) zawiera produkty utleniania cholesterolu. Poziomy HDL w osoczu są odwrotnie proporcjonalne do częstości występowania choroby zakrzepicy atopowej (16, 17). Część efektu miażdżycowatego HDL może być związana z jego rolą w zachowaniu funkcji śródbłonka (18, 19). Korzystny wpływ HDL na EC może obejmować stymulację proliferacji, przeżycie komórek, migrację i syntezę NO, a także hamowanie ekspresji VCAM-1 i ICAM-1 (20. 23). HDL może odgrywać swoistą rolę w odwracaniu zmniejszonej aktywności eNOS w ludzkich EC traktowanych utlenionym LDL (24) lub w odwracaniu spadku zależnego od eNOS rozkurczu naczyń indukowanego przez dietę wysokocholesterolową (HCD) (4). Zdolność HDL do powodowania relaksacji pierścieni naczyniowych została upośledzona u myszy z niedoborem receptora BI z niedoborem receptora BI (myszy z niedoborem SR-BI), a ekspresja SR-BI w hodowanych komórkach umożliwia zwiększenie aktywności eNOS w odpowiedzi na HDL przez mechanizm, który zależy od właściwości cholesterolowego wypływu HDL (25). Podczas gdy transportery kasetowe wiążące ATP ABCA1 i ABCG1 odgrywają główną rolę w indukowaniu komórkowego wypływu cholesterolu (26-28) i wiadomo, że są wyrażane w EC (29), zgodnie z naszą wiedzą ich rola w zachowywaniu funkcji śródbłonka nie została zbadana. ABCA1 pośredniczy w wypływie cholesterolu do ubogiego w lipidy apoA-I, ale tylko nieznacznie zwiększa wypływ cholesterolu do HDL (28, 30, 31). Przeciwnie, ABCG1 promuje wypływ cholesterolu makrofagowego do HDL, ale nie do ubogiego w lipidy apoA-I (28, 32. 34). Niedawno wykazano, że ABCG1 nie odgrywa szczególnej roli w ABCA1 w promowaniu wypływu 7-oksysteroli z makrofagów i transfekowanych komórek do HDL (28, 35). Aby lepiej zrozumieć niekorzystny wpływ dietetycznego cholesterolu i 7-oksysteroli na funkcje śródbłonka (7, 8), niniejsze badanie przeprowadzono w celu zbadania hipotezy, że ABCG1 i / lub ABCA1, poprzez promowanie wypływu steroli i oksysteroli z EC, odgrywa rolę kluczową rolę w zachowaniu aktywności eNOS u zwierząt karmionych HCD
[hasła pokrewne: zaburzenia psychiczne u dzieci, kawa rozpuszczalna skład, problemy z tarczycą objawy ]
[patrz też: piramida żywieniowa dla dzieci, uzależnienie od leków przeciwbólowych, choroba refluksowa dieta ]