Białko zapalne makrofagów 1 jako sygnał kostymulacyjny dla reakcji natychmiastowej nadwrażliwości z udziałem komórek tucznych ad 7

Wartości są wyrażone jako średnie. SEM. Aby odbierać sygnały kosztowe z MIP-1. bezpośrednio, komórki tuczne spojówki będą musiały wyrażać receptory CCR1 lub CCR5. Podczas poprzednich eksperymentów in vitro wykazujących bezpośrednią aktywację komórek tucznych za pomocą MIP-1. zdecydowanie sugerują, że te komórki są pozytywne dla CCR1 lub CCR5, to musi być potwierdzone dla masztowych komórek spojówkowych (20). Jak wskazano wcześniej, nasze eksperymenty potwierdziły opublikowane raporty, że komórki tulei spojówkowych eksprymują CCR1, ale nie wydają się wyrażać CCR5 (Figura 2A). Ponieważ poprzednie eksperymenty uczulania pasywnego przeprowadzono przy użyciu preparatów komórek tucznych ex vivo, możliwe jest dodanie MIP-1. mogło stymulować pośrednio aktywację komórek tucznych poprzez indukowanie ekspresji innego czynnika z komórki obserwacyjnej. Jednak nasza ostatnia demonstracja, że MIP-1. zapewnia silny sygnał kostymulujący dla CCR1 + RBL-2H3 argumentuje za bezpośrednim działaniem na komórkę tuczną (30). Dyskusja Podsumowując, nasze wyniki wskazują, że (a) MIP-1. nie jest wymagany w fazie indukcyjnej odporności śluzówkowej; (b) MIP-1. sygnalizacja nie wpływa na naprowadzanie i dojrzewanie komórek tucznych w spojówkach; i (c) MIP-1. jest wymagany dla fizjologicznie istotnych poziomów aktywacji komórek tucznych in vivo. Głęboki spadek degranulacji komórek tucznych i prawie utrata objawów klinicznych w reakcji ostrej fazy wskazuje, że jest to biologicznie istotny sygnał aktywacji komórek tucznych w spojówce. Dane z kilku eksperymentów zdecydowanie sugerują, że MIP-1. Sygnał jest bezpośrednim sygnałem kostymulującym do komórki masztu działającego przez CCR1. Nasze wyniki mogą pomóc wyjaśnić korelację między MIP-1. reaktywność i zaostrzenie choroby u osób uczulonych (20). Eleganckie eksperymenty przeprowadzone przez Wymanna i współpracowników wykazały, że PI3K. ścieżka jest niezbędna do amplifikacji funkcji komórek tucznych (31). Co ważne, autorzy stwierdzili, że heterotrimeryczne białka Gi, sprzężone z PI3Ka, wzmacniają napływ Ca2 + stymulowany przez alergen. Stymulacja przez MIP-1. lub wykazano, że RANTES aktywuje ten szlak wspomagania komórek tucznych pochodzących ze szpiku kostnego. Odkrycie to jest wyraźnie zgodne z naszymi własnymi danymi, które pokazały, że sygnały zależne od CCR są ważnym bodźcem dla aktywacji komórek tucznych in vivo. Nasze dane są również istotne w odniesieniu do naprowadzania i dojrzewania komórek tucznych. Komórki prekursorowe komórek tucznych (MCPr) pochodzą z pluripotencjalnych komórek prekursorowych w szpiku kostnym. MCPrrują do wnętrza błony śluzowej lub tkanki łącznej i różnicują się w dojrzałą formę in situ. Poprzednie doniesienia wskazywały, że CCR1, CCR3 i CCR5 są wyrażane na komórkach tucznych, jak również na komórce progenitorowej (12, 32, 33). Dane wskazują również na rolę tych receptorów w naprowadzaniu i różnicowaniu komórek tucznych. Nasze odkrycie, że MIP-1 (3, ligand CCR1, ma kluczowe znaczenie dla aktywacji komórek tucznych, ale nie może różnicować, może wskazywać, że nadmiar chemokin w odniesieniu do wiązania CCR1 pozostawia bazowanie komórek tucznych i różnicowanie nienaruszone u myszy z niedoborem MIP-1 (3. Oczywiście ta redundancja nie działa podczas aktywacji komórek tucznych w reakcji ostrej fazy w tej tkance. Dane potwierdzają również powstający pogląd, że antagonizowanie oddziaływania lub sygnalizacji chemokin / receptorów chemokin z receptorami chemokin jest obiecujące w leczeniu zarówno reakcji ostrej, jak i późnej fazy. W podobny sposób nasza demonstracja, że oligonukleotydy receptora IL-1 lub oligonukleotydy CpG mogą zapobiegać alergicznemu zapaleniu spojówek w tym modelu myszy, wskazuje, że taki antagonizm kluczowych szlaków molekularnych w patogenezie choroby alergicznej ma rzeczywisty potencjał (17, 34). Metody Zwierzęta. Myszy A / J, BALB / c i C57BL / 6 otrzymano z The Jackson Laboratory. Myszy z niedoborem MIP-1y, na tle C57BL / 6, otrzymano z The Jackson Laboratory. Myszy kontrolne WT dopasowano wiekowo i płci i utrzymywano w identycznych warunkach. U myszy WBB6F1-KitW / KitW-v (W / Wv) z niedoborem genetycznie zmodyfikowanych komórek tucznych i kongenicznymi normalnymi myszami WBB6F1 + / + zakupiono od Shimizu Laboratory Supplies Co. Niniejsze badanie odpowiadało wszystkim przepisom dotyczącym badań laboratoryjnych na zwierzętach, opracowanym przez Dobrostan Zwierząt. Ustawa, wytyczne NIH, oświadczenie Stowarzyszenia Badań nad Wizją i Oftalmologią dotyczące eksperymentalnego wykorzystania zwierząt, i zostało zatwierdzone przez Ministerstwo Spraw Wewnętrznych (Londyn, Zjednoczone Królestwo). Indukcja alergicznego zapalenia spojówek. Myszy A / J, W / Wv lub WBB6F1 uczulano Fel d1, stosując następujący protokół oparty na modyfikacji wcześniej zgłoszonych protokołów (14, 16, 17): myszom wstrzyknięto dootrzewnowo mg wodorotlenku glinu sprzężonego z Fel d1 ekstrakt (2000 AU / mysz, ALK Laboratories) w dniach 1, 14 i 24
[hasła pokrewne: szczepionka na dur brzuszny, balsam szostakowskiego zastosowanie, licówki porcelanowe cennik ]
[przypisy: choroba refluksowa dieta, hydrominum skutki uboczne, samotne dziewczyny szukajace chłopaków ]