Hamowanie kalpain poprawia pamięć i transmisję synaptyczną w mysim modelu choroby Alzheimera ad 6

Myszom WT i APP / PS1 wstrzyknięto ip 6,4 mg / kg E64 lub nośnik pomiędzy 8 tygodniem i 7 miesiącem życia. W wieku 7 miesięcy zwierzęta APP / PS1, którym wstrzyknięto podłoże, wykazywały poważne zaburzenia w ich pamięci operacyjnej, jak określono za pomocą badania labiryntu wodno-ramieniowego (RAWM) (Figura 4A). Dzienna iniekcja ip E64 poprawiła zachowanie behawioralne myszy podwójnie transgenicznych (Figura 4A). Leczenie E64 nie miało wpływu na działanie myszy WT (Figura 4A). Myszy WT traktowane podłożem miały podobną skuteczność jak myszy nietraktowane kontrolnym WT (dane nie pokazane). Uzyskaliśmy podobne wyniki, gdy traktowaliśmy BDA-410 (30 mg / kg w 1% roztworze soli Tween80, w objętości równej 5 ml / kg, per os, leczonej codziennie od 8 tygodnia do 7 miesięcy; Figura 4B). W celu przetestowania deficytów wzrokowych, motorycznych i motywacyjnych, myszy E64, BDA-410a i myszy APP / PS1 leczone podłożem i myszy z miotu WT, jak również nieleczone myszy WT, przeszły widoczne zadanie na platformie po wykonaniu testu RAWM. Nie znaleźliśmy różnicy w szybkości i okresie oczekiwania na platformę dla różnych grup myszy (dane nie pokazane). Dane te wskazują, że hamowanie przez kalpainę jest zdolne do przywrócenia normalnej pamięci roboczej przestrzennej u myszy APP / PS1. Figura 4 Hamowanie Calpain przywróciło normalną pamięć operacyjną przestrzenną i skojarzeniową pamięć strachu u myszy APP / PS1. (A) W testach RAWM myszy APP / PS1 myszy leczonych E64 przez 5 miesięcy od 8 tygodnia życia wykonały tę samą liczbę błędów w czwartym akwizycji (A4) i piątym badaniu retencji (R), jak myszy WT traktowane nośnikiem (n = 13; P <0,05 w porównaniu z myszami APP / PS1 traktowanymi podłożem z 2-drożną ANOVA, planowane porównania przy próbie A4, P <0,05, i próbie R, P <0,01), podczas gdy podwójnie transgeniczne traktowane nośnikiem powodowały więcej błędów niż pojazd leczonych myszy WT (n = 7, P <0,01 w porównaniu z myszami WT traktowanymi podłożem). E64 nie wpływał na działanie myszy WT (n = 5; P> 0,05 w porównaniu z myszami WT traktowanymi podłożem). Widoczne zadanie na platformie nie wykazało żadnego wrażenia czuciowo-motorycznego lub motywacyjnego u tych samych zwierząt (dane nie pokazane). (B) BDA-410 przywrócił normalną przestrzenną pamięć roboczą u myszy APP / PS1 po 5 miesiącach leczenia od 8 tygodnia życia. Podwójne transgeniki traktowane BDA-410 (3 (n = 12) wykazywały podobne wyniki w teście RAWM, jak myszy z miotami WT traktowanymi podłożem (n = 12), podczas gdy myszy transgeniczne traktowane nośnikiem (n = 11) wykazywały nieprawidłowe uczenie się i pamięć (P <0,05 u myszy APP / PS1 traktowanych BDA-410p w porównaniu z myszami APP / PS1 traktowanymi nośnikiem, planowane porównania wykazały, że 2 grupy były znacząco różne w próbie A4, P <0,05 i próbie R, P <0,01). Inhibitor nie wpływał na działanie myszy WT (n = 14, P> 0,05 w porównaniu z myszami WT traktowanymi podłożem). Widoczne zadanie na platformie nie wykazało żadnego wrażenia czuciowo-motorycznego lub motywacyjnego we wszystkich grupach (dane niepokazane). (C) BDA-410 przywrócił normalne uczenie kontekstowe u myszy APP / PS1 po 5 miesiącach leczenia od 8 tygodnia życia (P <0,01 w porównaniu z myszami APP / PS1 traktowanymi podłożem). Inhibitor nie wpływał na działanie myszy WT (P> 0,05). Innym testem poznawczym, stosowanym w modelach zwierzęcych AD, jest paradygmat uczenia się skojarzeniowego. Najpierw badaliśmy kontekstowe uczenie się strachu, zadanie zależne od hipokampa, następnie testowaliśmy nauczanie strachu, zadanie niezależne od hipokampa. Myszom z miotu APP / PS1 i WT leczonego nośnikiem lub BDA-410 pomiędzy ósmym a siódmym miesiącem życia poddawano standardowemu paradygmacie warunkowania strachowego. Myszy musiały skojarzyć neutralny bodziec z awersyjnym. Zostały one umieszczone w nowym kontekście (pudełko warunkujące strach) i wystawione na bodziec warunkowy (CS), tj. Sygnał białego szumu, połączony z bezwarunkowym bodźcem (US), tj. Łagodnym wstrząsem stopy. Uczenie się strachów zostało ocenione 24 godziny później, mierząc zachowanie się zamrożenia w odpowiedzi na prezentację kontekstu (uwarunkowanie kontekstowe) lub wskazówkę słuchową w zupełnie innym kontekście (warunkowanie warunkowe). Nie stwierdziliśmy żadnej różnicy w zachowaniu polegającym na zamrożeniu myszy APP / PS1 leczonych podłożem i BDA-410p w porównaniu z traktowanymi nośnikiem i traktowanymi BDA-410 p miotami WT podczas fazy treningu testu kondycjonowania strachu (dane nie pokazane). ). Dwadzieścia cztery godziny później stwierdziliśmy zmniejszone zachowanie podczas zamrażania u myszy APP / PS1 traktowanych nośnikiem w porównaniu z myszami traktowanymi podłożem WT z miotu w analizie uczenia się kontekstowego (Figura 4C). Jednakże traktowanie BDA-410 przywróciło normalne zamrożenie u myszy APP / PS1 i nie miało wpływu na działanie myszy WT (Figura 4C)
[przypisy: samotne dziewczyny szukajace chłopaków, licówki porcelanowe cennik, odkwaszanie organizmu cytryna ]
[hasła pokrewne: ortoprotex, femina kwidzyn, barwa siarkowa moc ]