Hamowanie kalpain poprawia pamięć i transmisję synaptyczną w mysim modelu choroby Alzheimera ad 9

Te 2 inhibitory nie wpłynęły na indukowany glutaminianem wzrost immunoreaktywności w hodowlach WT. Podsumowując, odkrycia te sugerują, że hamowanie przez kalpainę przywraca prawidłową dystrybucję białka synaptycznego zarówno w warunkach podstawowych, jak i plastyczności. Dyskusja W tym badaniu wykazaliśmy, że nieprawidłowa funkcja synaptyczna i pamięć u myszy APP / PS1 są w dużej mierze odwrócone przez jeden z dwóch inhibitorów kalpainy, E64 i BDA-410. Aby wyjaśnić nasze wyniki, zaproponowaliśmy roboczą hipotezę zilustrowaną na rysunku 6. Po związaniu z domniemanym receptorem błonowym, A. aktywuje kaskadę molekularną prowadzącą do aktywacji kalpainy i degradacji ważnych białek związanych z plastycznością synaptyczną oraz uczeniem się i pamięcią. Pośród konsekwencji tej proteolizy, występuje zmniejszona fosforylacja lub zwiększona degradacja czynnika transkrypcyjnego CREB, co skutkuje brakiem utrzymania transkrypcji, prowadząc ostatecznie do dysfunkcji synaptycznej i zaburzeń funkcji poznawczych. Rysunek 6 Hipoteza robocza na temat tego, w jaki sposób inhibitory kalpainy (Calp-inh) mogą być w stanie poprawić dysfunkcję synaptyczną. (A) A. aktywuje kaskadę molekularną, która prowadzi do aktywacji kalpainy i degradacji enzymów i białek strukturalnych, które uczestniczą w uczeniu się i pamięci. Wśród konsekwencji aktywacji kalpainy czynnik transkrypcyjny CREB nie może być fosforylowany i inicjować transkrypcji. (B) Hamowanie Calpain blokuje indukowaną wapniem aktywację kalpainy, zapobiegając zmianom sygnalizacji strukturalnej i umożliwiając fosforylację CREB. Calpain znajduje się na rozdrożu między fizjologią a patologią (2, 53). Normalna aktywacja calpain odgrywa rolę w kluczowych procesach sygnalizacyjnych. Nieprawidłowa aktywacja kalpainy jest z kolei odpowiedzialna za degradację większości puli białek komórkowych, w tym białek sygnałowych, czynników transkrypcyjnych i substratów cytoszkieletowych. Biorąc pod uwagę, że Ca2 + jest podwyższony w mózgach AD (54), prawdopodobne jest, że utrata homeostazy Ca2 + zakłóca procesy fizjologiczne, które regulują aktywność kalpainy w komórkach, prowadząc do rozregulowania aktywności kalpain. Zgodnie z tym scenariuszem autoliza kalpainy do jej postaci 76- i 78-kDa jest zwiększona w mózgach pacjentów z AD (4), poziomy kalpainy 2 są zwiększone w mózgach pacjentów z AD (5, 55), a na koniec poziomy endogenny inhibitor kalpastatyny jest zmniejszony (56). Wyniki uzyskane za pomocą E64 silnie wspierają hipotezy, że hamowanie kalpain może ratować zmiany transmisji synaptycznej i poprawiać funkcje poznawcze w modelach AD. Obserwacje te są zgodne z danymi pokazującymi, że leupeptyna inhibitora proteazy cysteinowej poprawia podstawową funkcję synaptyczną w hodowlach komórkowych od myszy APP / PS1 (57). Są one również zgodne ze stwierdzeniem, że wywołany przez A (3 wpływ Ca2 + prowadzi do degradacji dynaminy 1, białka synaptycznego zaangażowanego w endocytozę, poprzez aktywację kalpainy (58). Jednakże, chociaż E64 jest wysoce specyficznym inhibitorem kalpainy, związek mógł uratować zmiany transmisji synaptycznej i pamięci poprzez działania hamujące na inne proteazy cysteinowe. Konsekwencją takiego braku swoistości byłoby niepowodzenie BDA-410, silniejszego i specyficznego inhibitora kalpainy, w poprawie transmisji synaptycznej i poznania u myszy APP / PS1. Jednakże, byliśmy w stanie wykazać, że BDA-410 jest zdolny do poprawy podstawowej neurotransmisji, plastyczności synaptycznej, jak również przestrzenno-roboczej pamięci i kontekstowego uczenia się po nadekspresji zmutowanych transgenów APP i PS1. Odkrycia te są szczególnie istotne w świetle obserwacji, że zmiany synaptyczne są silnie skorelowane z nasileniem demencji klinicznej, podczas gdy inne ważne patologie choroby, takie jak starcze blaszki i sploty neurofibrylarne, są związane w mniejszym stopniu (59). Badania na modelach myszy AD i na odcinkach poddanych działaniu subletalnych poziomów Ap42 wykazały zmniejszone poziomy pCREB, mediatora transkrypcji LTP i pamięci (19, 20, 47, 49). Co ciekawe, analiza mechanizmów molekularnych między nieprawidłowym metabolizmem APP i redukcjami pCREB ujawniła podwyższoną aktywność kalpainy (21). Inhibitory Calpain z kolei przywróciły prawidłowe poziomy pCREB (21). Zgodnie z tymi danymi, stwierdziliśmy, że zarówno E64, jak i BDA-410 przywracają prawidłowe poziomy pCREB w systemie hodowli komórkowej i preparatach w plastrze. Kolejnym odkryciem z naszych badań był brak zmian w A. poziomy po zastosowaniu inhibitorów kalpainy
[patrz też: tonaxinum forte na noc, balsam szostakowskiego zastosowanie, choroba refluksowa dieta ]
[hasła pokrewne: wkładka jaydess, tonaxinum forte na noc, czopki eva qu ]