Hsp104 antagonizuje agregację a-synukleiny i zmniejsza degenerację dopaminergiczną w szczurzym modelu choroby Parkinsona ad 8

Początkowe próby wyodrębnienia takiej działalności zakończyły się niepowodzeniem. Metazoa maszyny kontroli jakości mogą być bardziej zoptymalizowane, aby zapobiec agregacji białka niż odwrócić go i opiera się bardziej na systemie opiekuńczym Hsp70. System ten silnie hamuje agregację białka, ale ma tylko ograniczoną zdolność do rozwiązywania nawet niewielkich rozpuszczalnych agregatów białkowych (27). Mimo to, komórki ssaków mają mechanizmy do oczyszczania agregatów białka, jak ujawniono przez wyciszanie genu kodującego zagregowane białko (55). Jednak te szlaki odzwierciedlają raczej autofagię i inne szlaki degradacji białka niż reaktywację białka (23, 56). Ta ogólna niezdolność do ratowania zagregowanych białek może przyczyniać się do śmiertelności nadmiernej agregacji białka w komórkach zwierzęcych. Przebudowa oligomerów P-senilu i amyloidu przez Hsp104 jest zaskakująca, ponieważ. -Syn nie wykazuje podobieństwa sekwencji z naturalnymi substratami amyloidogennymi Hsp104a: Sup35, Ure2 i Rnq1 (57). W związku z tym Hsp104 może szczególnie angażować i przebudowywać ogólne aspekty krzyżówki. postać amyloidu (41) i wyraźną ogólną strukturę oligomerów preamyloidów (14). Jednak włókna S129E były bardziej odporne na demontaż. W związku z tym Hsp104 może wymagać początkowego sprzężenia y -syny z aminokwasem 129, który jest dostępny z rozpuszczalnika w zmontowanych włóknach y-synów (58). Mutacja seryny 129 do glutaminianu (ale nie alaniny) może zaburzyć tę interakcję. Ponadto włókna E46K były ogniotrwałe do demontażu przez Hsp104. Może to odzwierciedlać różną morfologię włókien E46K, które tworzą zwarte wiązki i macierze siatki nie obserwowane dla dzikiego typu. -Syny (19). Ratując neurotoksyczność neurotransferazonu, Hsp104 zmniejszył liczbę wtrąceń a -syny. Przeciwnie, Hsp70 zapobiega neurodegeneracji dopaminergicznej u transgenicznych much a -syny bez wpływu na tworzenie wtrętów (24). Podobne obserwacje odnotowano dla zaburzeń poliglutaminowych, co podkreśla ograniczoną zdolność chaperonów Hsp70 do usuwania agregatów (26). Brak korelacji między tworzeniem wtrętów a neurodegeneracją sugeruje, że tworzenie się wtrąceń może stanowić ochronny mechanizm komórkowy do sekwestracji toksycznych zespołów (np. Oligomerów preamyloidalnych) w bezpieczne wtrącenia. Rzeczywiście, ekspresja parkiny, ligazy ubikwityny E3 związanej z młodzieńczym parkinsonizmem (5), zapobiega degeneracji dopaminergicznej indukowanej przez A30P w naszym modelu lentiwirusowego PD szczura, ale towarzyszy temu wzrost fosforylowanych inkluzją a -syny (18). Sugeruje to, że Hsp104 zmniejsza liczbę inkluzji w sposób, który nie generuje niebezpiecznych poziomów toksycznych konformerów, prawdopodobnie dlatego, że Hsp104 może dezasemblować te toksyczne gatunki. Rzeczywiście, zdolność Hsp104 do bezpiecznego dezasemblowania agregatów białkowych jest prawdopodobnie adaptacją, która zapewnia przeżycie komórki i rozpuszczenie całego zagregowanego proteomu po stresie środowiskowym u drożdży. Jednakże, potrzebne są dalsze badania, aby zająć się kwestią, czy Hsp104 zmniejsza poziomy oligomeru przed amyloidu w neuronach dopaminowych śródmózgowia ekspresjonujących a-sy. Mała ilość preamyloidalnych oligomerów (w stosunku do włókien amyloidowych), niski procent komórek transdukowanych wirusowo oraz trudność w izolowaniu neuronów dopaminowych z ekstraktów tkankowych bardzo utrudniają ekstrakcję wykrywalnych poziomów preamylotynowych oligomerów. Ponadto, jednocześnie wyrażaliśmy Hsp104 i. -Syna, a nie Hsp104 po agregacji. -Syny, głównie z powodu problemów technicznych. Pokazaliśmy, że rzut monetarny z 2 wektorów wirusowych prowadzi do ponad 70% kotransdukowanych komórek (18). Przeciwnie, sekwencyjne wstrzyknięcie 2 wektorów wirusowych w odstępach 2-tygodniowych zwiększa zmienność ukierunkowania komórek nigralnych i znacznie zmniejsza liczbę komórek kotransdukowanych (Lo Bianco i wsp., Niepublikowane obserwacje). Wynika to z trudności w wykonywaniu 2 identycznych zastrzyków w tym samym mózgu w różnym czasie. Tak więc, dalsze badania są wymagane, aby ocenić, czy Hsp104 odwraca wstępnie uformowane agregaty a-Ssy in vivo. Nadekspresja ludzkiego yynu w drożdżach wywołuje toksyczność i ogniska cytoplazmatyczne zawierające a -syny (59). Nieoczekiwanie, nadekspresja Hsp104 ma niewielki wpływ na toksyczność y u drożdży (60). Jednakże ogniska y-synów w drożdżach wynikają z kolokalizacji y -syny z przedziałem błonowym, który zakłóca retikulum endoplazmatyczne na transport Golgiego i homeostazę Rab-GTPazy (61, 62). To, że. -Syna nie tworzy prawdziwych agregatów w drożdżach, w przeciwieństwie do szczurzego modelu lentiwirusowego, wyjaśnia, dlaczego Hsp104 ma niewielki wpływ na jego toksyczność. Jest prawdopodobne, że toksyczność a-syn w drożdżach naśladuje wczesny, niedoceniany etap w PD, przed gromadzeniem dużych ilości preamylotynowych oligomerów i włókien (61. 63). Chociaż Hsp104 nie jest zazwyczaj eksprymowany w komórkach ssaczych, Hsp104 jest wyjątkowo dobrze tolerowany w obu komórkach hodowli tkankowej (w tym w neuronach) iw mózgach transgenicznych gryzoni i może wykonywać korzystne funkcje przebudowy białka (39, 40, 64. 66)
[patrz też: przychodnia władysławowo, coleus forskohlii opinie, licówki porcelanowe cennik ]
[patrz też: womp zielona góra, medispirant opinie, receptory adrenergiczne ]