Hsp104 antagonizuje agregację a-synukleiny i zmniejsza degenerację dopaminergiczną w szczurzym modelu choroby Parkinsona ad

Fosforylowane i nitrowane a -syny selektywnie i obficie kumulują się w zmianach a-synukleinopatii w modelach zwierzęcych i ludziach Wspólnie sugeruje to, że -syn nieprawidłowe fałdowanie przyczynia się do rodzinnej i sporadycznej PD. Tak więc, hamowanie a-synów z nieprawidłowym fałdowaniem i / lub agregacją lub promowanie klirensu agregatów a-synów może stanowić obiecujące strategie terapeutyczne dla PD i innych synukleinopatii. Nieprawidłowe fałdowanie białka jest problemem tak prastarym jak samo życie, podobnie jak rozwiązania, które synergizują, aby je zantagonizować. Tak więc, wyrafinowane chaperony molekularne rozpoznają nieprawidłowo sfałdowane białka i zapobiegają ich agregacji, czynniki remodelujące białko rozwiązują agregaty białek, osmolity działają jako chemiczne chaperony, a systemy degradacji eliminują nieprawidłowo sfałdowane białka. Zwiększenie bezpieczeństwa białek może zapewnić ważne możliwości terapeutyczne (23). Rzeczywiście, chaperony Hsp70 i Hsp40 wiążą się z ciałami Lewy ego i neurytami Lewy ego w PD i innych synukleinopatiach (24), jak również agregaty poliglutaminowe w kilku chorobach (25, 26). Nadekspresja Hsp70 i Hsp40 może tłumić agregację poliglutaminową (25) lub polepszać toksyczność związaną z (3-agregacją (24). Jednak Hsp70 i Hsp40 mają bardzo ograniczoną zdolność do rozwiązywania agregatów białkowych po ich utworzeniu (27). Zdolność do przywrócenia zagregowanych białek do naturalnej struktury i funkcji pozwoli uniknąć ogromnych kosztów energetycznych ich degradacji i resyntetyzacji. Co więcej, to jednocześnie wyeliminowałoby 3 złośliwe problemy związane z agregacją białek, które prawdopodobnie synergizują w etiologii różnych zaburzeń nieprawidłowego fałdowania białka: (a) toksyczne wzmocnienie funkcji zagregowanych konformerów; (b) utratę funkcji zagregowanego białka; i (c) sekwestracja innych istotnych białek, które koprecypitują z zagregowanym białkiem. Jednakże, czy ssaki mają jakąkolwiek aktywność, która odwraca agregację białek i przywraca funkcjonalność zagregowanych białek, pozostaje niejasna. Natomiast grzyby, rośliny i bakterie wyrażają ortologi Hsp104, silnego czynnika przebudowującego białko. Wszystkie są heksamerycznymi białkami AAA + (ATPazy związane z różnymi aktywnościami) białkami z 2 domenami AAA + ATP-azy na monomer (28, 29). Hsp104 synergizuje z Hsp70 i Hsp40, aby rozdzielić agregaty białkowe i przywrócić białka do normalnej aktywności enzymatycznej (27, 30). To zwiększa przeżycie komórek po wielu stresach nawet do 10 000 razy (31,32). Hsp104 ma również niezwykle silną aktywność remodelowania amyloidu i szybko rozkłada włókna amyloidowe złożone z drożdżowych białek prionowych Sup35 i Ure2 (29, 33. 37). Ponadto, Hsp104 eliminuje supalogonowe oligomery Sup35, które przyjmują konformację wspólną dla wielu białek amyloidogennych, w tym a -syny (14, 33, 34). Krytycznie, nawet przejściowa nadekspresja Hsp104 może oczyścić drożdże z prionów Sup35 (38). Biorąc pod uwagę te niezwykłe czynności, które wydają się korzystne dla wszystkich komórek, zastanawiające jest, dlaczego Hsp104 zostało utracone z linii metazoan. Ta kwestia pozostaje dyskusyjna i bezadresowa. Niemniej jednak, Hsp104 może synergi- zować z ssaczym systemem opiekuńczym Hsp70, aby promować dezagregację białka i tolerancję na stres (39, 40). Demontaż prionów drożdży przez Hsp104 podnosi świadomość, że amyloidy można rozdzielić za pomocą czynnika remodelującego białko (28). Amyloidy mają wspólny krzyż. rusztowanie, w którym nici pasma (3 są ustawione prostopadle do osi włókna, niezależnie od sekwencji pierwszorzędowej białka (41). Nawet jeśli miejscowe szczegóły steryczne różnych amyloidów mogą się bardzo różnić (41), sugeruje to, że środki, które antagonizują włókna amyloidowe jednego białka, mogą być również aktywne wobec włókien amyloidowych składających się z innych. Niektóre oligomery preamyloidalne mają również wspólną strukturę, która jest niezależna od pierwotnej sekwencji i odmienna od struktury włókien (14). W związku z tym, czy wprowadzenie Hsp104 do systemów metazoan może zapobiec lub odwrócić różne skrobiawice. Odpowiedź na to pytanie pomoże wyjaśnić, czy agregacja białek jest ochronna czy toksyczna w różnych stanach chorobowych. Rozwój potencjalnych terapii dla PD został ograniczony przez niedostatek modeli zwierzęcych, które rekapitulują selektywną utratę neuronów dopaminergicznych. Tutaj stosujemy model szczurzego PD oparty na lentiwirusowej ekspresji ludzkiej a -syny A30P w istocie czarnej, która z sukcesem odtwarza postępującą i wybiórczą degenerację neuronów dopaminergicznych i tworzenie fosforylowanych inkluzje a-sin, które charakteryzują PD (18, 42). Najpierw ocenialiśmy, czy Hsp104 wpływa na a-toksynę i agregację w tym modelu
[patrz też: piramida żywieniowa dla dzieci, femoston mini, chirurgia plastyczna szczecin ]
[patrz też: medispirant żel pod prysznic opinie, femoston mini, wkładka jaydess ]