Hsp104 antagonizuje agregację a-synukleiny i zmniejsza degenerację dopaminergiczną w szczurzym modelu choroby Parkinsona

Choroba Parkinsona (PD) charakteryzuje się neurodegeneracją dopaminergiczną i wewnątrzkomórkowymi inkluzji włókien amyloidu a-synukleiny, które są stabilne i trudne do rozpuszczenia. Czy inkluzja jest neuroprotekcyjna czy patologiczna, pozostaje kontrowersyjna, ponieważ oligomery prepibrylarne mogą być bardziej toksyczne niż wtrącenia amyloidowe. W związku z tym, czy terapie powinny być ukierunkowane na inkluzje, oligomery preamyloidalne lub oba, są niezwykle ważne. W drożdżach czynnik przebudowujący białko Hsp104 współpracuje z Hsp70 i Hsp40 w celu rozpuszczenia i reaktywacji zagregowanych białek. Metazoanie nie mają jednak ortologa Hsp104. Tutaj wprowadziliśmy Hsp104 do modelu szczura PD. Co znamienne, Hsp104 zmniejszał tworzenie fosforylowanych inkluzji a-synukleiny i zapobiegał neurodegeneracji dopaminergicznej nigrostriatalnej indukowanej przez a-synukleinę sprzężoną z PD (A30P). Test in vitro wykorzystujący czyste białka ujawnił, że Hsp104 zapobiegał fibrylalizacji wariantów a-synukleiny i połączonych przez PD (A30P, A53T, E46K). Hydroliza ATP sprzężona z Hsp104 do demontażu oligomerów preamyloidalnych i włókien amyloidowych złożonych z a-synukleiny. Ponadto ssacze szeptony Hsp70 i Hsp40, Hsc70 i Hdj2, poprawiły demontaż fibryny a-synukleiny przez Hsp104. Hsp104 prawdopodobnie chroni neurony dopaminergiczne przez antagonizowanie toksycznych zestawów a-synukleiny i może mieć potencjał terapeutyczny dla PD i innych neurozwyrodnieniowych skrobiawic. Wprowadzenie Nieprawidłowa agregacja białka w mózgu charakteryzuje kilka śmiertelnych chorób neurodegeneracyjnych (1), w tym choroba Parkinsona (PD). Nie ma lekarstwa na PD, najczęstsze zaburzenie ruchów neurodegeneracyjnych, które osłabia kilka milionów ludzi na całym świecie (2). PD obejmuje progresywną i selektywną eliminację neuronów dopaminergicznych z istoty czarnej pars compacta, chociaż neuropatologia może rozciągać się na inne obszary mózgu (3). Zmiany sygnatury PD to inkluzje wewnątrzkomórkowe zwane Ciałami Lewy i Neurytami Lewy ego, które zawierają małe białko presynaptyczne, a-synukleinę (a-syn) (4). Chociaż PD jest przede wszystkim sporadycznym zaburzeniem, mutacje a-synów (np. A53T, A30P, E46K) i nadekspresję genu typu dzikiego są związane z wczesnym początkiem PD w rzadkich rodzinnych postaciach choroby (5). Funkcja. -Syna jest niepewna, ale różne badania łączą. -Syna z regulacją pęcherzyków synaptycznych i uwalnianiem dopaminy (5). Jednak, jak te potencjalne funkcje mogą odnosić się do PD, nie jest jasne. P-syn jest natywnie pozbawiony struktury w izolacji, ale zyskuje strukturę. helikalną po związaniu z dwuwarstwami fosfolipidów (6). Oczyszczone P-syn tworzy włókna amyloidowe in vitro, które wiążą się z barwnikami diagnostycznymi tioflawiną-T (ThT) i czerwienią Kongo i mają ogólny krzyżowy. Amyloid. konformacja, w której pasma .-arkuszy biegną prostopadle do osi włókien (7. 9). Włókna zebrane in vitro są bardzo podobne do filamentów P-synów izolowanych od pacjentów z synukleinopatią (10, 11). Po zainicjowaniu, amyloidogeneza a-syrynowa może się kaskadować poza kontrolą, ponieważ auto-matryca włókien y-synów przez rekrutację non-amyloidowych konformerów a-Ssy do końców włókien i przekształcenie ich w postać amyloidu (8). Włókna a-syny są wyjątkowo stabilne (np. odporne na proteazy i detergenty) i niezwykle trudne do oczyszczenia (12, 13). Przed fibrylizacją, a -syn zapełnia heterogeniczne stany oligomeryczne, które nie miały jeszcze dostępu do końcowego krzyża-. forma dojrzałych włókien. Ten zespół preaminoidalnych stanów oligomerycznych obejmuje gatunki przejściowe, które są prawdopodobnie. Na szlaku. do tworzenia włókien, jak również. off-pathway. formularze (8, 14, 15). Jedna z przejściowych konformacji oligomerycznych, w których znajduje się a -syna, jest wspólna dla wielu białek amyloidogennych niezależnie od ich sekwencji podstawowej i jest rozpoznawana przez Ab (14) specyficzny dla konformacji. Preamyloidowe a-oligomery mogą być bardziej cytotoksyczne niż włókna (14, 16), a sekwestracja a -syny do inkluzji włókien kosztem preamonoidowych oligomerów może nawet być neuroprotekcyjna (17,18). Pomimo intensywnych badań, sposób, w jaki proces a-synylidogenezy wywołuje selektywną śmierć komórki, która odróżnia PD i inne synukleinopatie, pozostaje niejasny. Mutacje związane z PD w. -Synie zwiększają swoją skłonność do dostępu do nieprawidłowo sfałdowanych postaci. A53T i E46K fibrylizują się szybciej niż wild-type -syny, podczas gdy A30P ulega fibrylizacji wolniej (7, 8, 19). Przeciwnie, A30P i A53T uzyskują dostęp do preomyloidowych oligomerów szybciej niż dziki -Syn typu dzikiego, podczas gdy E46K jest mniej zdolny do tworzenia tych gatunków (8, 20). Specyficzne posttranslacyjne modyfikacje, takie jak fosforylacja przy serynie 129 i nitrowanie, również promują fibrylizację. -Syna (21, 22)
[więcej w: chirurgia plastyczna szczecin, odkwaszanie organizmu cytryna, sennik karmienie piersią ]
[patrz też: brak szczęścia w miłości, brzoskwinie wartości odżywcze, sennik karmienie piersią ]