Receptory adrenergiczne zapobiegają dezadaptacyjnej reakcji serca na przeciążenie ciśnieniowe ad 7

Hamowanie ostrej apoptozy miocytów 1-AR jest dobrze udokumentowane (51-54), a mechanizmy obejmują aktywację Erk i inaktywację BAD, stymulowanie wytwarzania adenozyny, zwiększenie metabolizmu glukozy i zmniejszenie kwasowości wewnątrzkomórkowej (3, 4). Poza tymi ostrymi działaniami, A-1A przewlekle zwiększa ekspresję czynników antyapoptotycznych, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa i iNOS (55, 56). Podobnie wstępne eksperymenty z matrycą DNA identyfikują kilka genów związanych z apoptozą, które są regulowane znacząco w miocytach a1-AR KO (P. Simpson i wsp., Niepublikowane obserwacje). Zatem zwiększona apoptoza w ABKO ma wiele prawdopodobnych mechanizmów. Continue reading „Receptory adrenergiczne zapobiegają dezadaptacyjnej reakcji serca na przeciążenie ciśnieniowe ad 7”

Receptory adrenergiczne zapobiegają dezadaptacyjnej reakcji serca na przeciążenie ciśnieniowe ad 6

W żeńskich sercach myszy stymulowanych za pomocą ISO, EC50 dla stymulacji LVSP przez ISO wynosiło 18 nM (8. 38 nM) dla ABKO (n = 6) i 5 nM (2. 13 nM) dla WT (n = 5, P <0,004 ). EC50 dla LVEDP u kobiet wynosiło 10 nM (6. 19 nM) dla ABKO (n = 6) i 4 nM (2. Continue reading „Receptory adrenergiczne zapobiegają dezadaptacyjnej reakcji serca na przeciążenie ciśnieniowe ad 6”

Receptory adrenergiczne zapobiegają dezadaptacyjnej reakcji serca na przeciążenie ciśnieniowe ad 5

Zwiększona apoptoza miocytów ABKO przez a-adrenergiczne katecholaminy podniosła możliwość podwyższenia poziomu a -AR w miocytach ABKO. Aby to przetestować, zmierzyliśmy poziomy a -AR i sygnalizację w sercach i miocytach niepodlegających TAC. W sercach ABKO nie obserwowano zmian w wiązaniu a-S znormalizowanym na mg białka, we frakcji a2-AR przez wiązanie kompetycyjne, lub w mRNA ai i a2 przez ochronę RNazą (Figura 7A). Wartości bezwzględne wiązania .AR w sercu wynosiły 41. 3 fmol / mg białka dla ABKO i 36. Continue reading „Receptory adrenergiczne zapobiegają dezadaptacyjnej reakcji serca na przeciążenie ciśnieniowe ad 5”

Receptory adrenergiczne zapobiegają dezadaptacyjnej reakcji serca na przeciążenie ciśnieniowe czesc 4

Całkowity RNA wyekstrahowany z 3 serc w każdej grupie 4 tygodnie po TAC lub pozorowanej operacji został użyty w teście ochrony rybonukleazy pod względem ANF, a. MyHC,. MyHC, SERCA, SkAct i 18S RNA. (B) Wartości PhosphorImager dla poziomów mRNA w A, normalizują do 18S. Apoptoza w sercu po TAC. Continue reading „Receptory adrenergiczne zapobiegają dezadaptacyjnej reakcji serca na przeciążenie ciśnieniowe czesc 4”

Rola regulacyjna anafilatoksyny C5a w odporności typu 2 na astmę cd

Wykazano, że mAb anty-C5aR neutralizuje sygnalizację C5aR w kilku modelach in vivo astmy alergicznej i choroby kompleksu immunologicznego. Warto zauważyć, że wielkość wytwarzania IL-5, IL-13 i IL-10 była 10-krotnie wyższa w odpowiedzi na celowanie farmakologiczne C5aR w porównaniu z ablacją C5aR z powodu niedoboru C5aR (Figura 2A w porównaniu z Suplementową Fig. 2A). Podobnie, wielkość zapalenia dróg oddechowych była bardziej wyraźna w odpowiedzi na farmakologiczną blokadę C5aR (Figura 2C w porównaniu z Suplementową Fig. 2B). Continue reading „Rola regulacyjna anafilatoksyny C5a w odporności typu 2 na astmę cd”

Rola regulacyjna anafilatoksyny C5a w odporności typu 2 na astmę ad

Wcześniejsze badania skupiły się całkowicie na roli C5 lub C5a podczas fazy efektorowej odpowiedzi alergicznej, pomijając możliwy wpływ C5a na uczulenie alergenem, które może wyjaśniać kontrowersyjne wyniki. Obecne badanie zostało zaprojektowane w celu wypełnienia tej luki i niezależnego analizowania roli C5a w każdej fazie odpowiedzi alergicznej. W tym celu skoncentrowaliśmy się na 2 modelach ekspozycji płucnych, stosując OVA prowadzące do tolerancji inhalacyjnej (23) lub roztocza kurzu domowego (HDM) indukujące uczulenie na Th2, zapalenie dróg oddechowych i AHR (24). Stwierdziliśmy, że celowanie C5aR in vivo podczas początkowej ekspozycji na alergen płucny jest związane z indukcją lub wzmocnieniem odporności adaptacyjnej Th2, eozynofilowego zapalenia dróg oddechowych i AHR. Natomiast celowanie C5aR w ustalonym środowisku zapalnym zmniejszyło zapalenie dróg oddechowych i AHR, co sugeruje drugą, proalergiczną rolę C5a poprzez jego właściwości prozapalne na komórkach rezydentnych i / lub infiltrujących. Continue reading „Rola regulacyjna anafilatoksyny C5a w odporności typu 2 na astmę ad”

Rola regulacyjna anafilatoksyny C5a w odporności typu 2 na astmę

Składnik dopełniacza 5 (C5) został opisany jako promujący lub chroniący przed nadreaktywnością dróg oddechowych (AHR) w doświadczalnej alergicznej astmie, co sugeruje pleomorficzne działanie C5. W niniejszym raporcie stwierdziliśmy, że miejscowe farmakologiczne nakierowanie receptora C5a (C5aR) przed początkowym uczuleniem na alergeny w mysich modelach tolerancji inhalacyjnej lub astmy alergicznej spowodowało indukcję lub wyraźne wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej spolaryzowanej względem Th2, zapalenie dróg oddechowych i AHR. Co ważne, myszy z niedoborem C5aR wykazywały podobny, zwiększony fenotyp alergiczny. Ekspozycja na alergeny płucne u myszy celowanych C5aR powodowała zwiększoną sensybilizację i akumulację komórek T CD4 + CD69 + związanych ze znacznym wzrostem w mieloidach płucnych, ale nie w plazmocytoidzie, DC. Płucne DC pochodzące od myszy celowanych C5aR wytwarzały duże ilości liganda chemokiny CC 17 (CCL17) i CCL22 ex vivo, co sugeruje negatywny wpływ sygnalizacji C5aR na naprowadzanie płucne komórek Th2. Continue reading „Rola regulacyjna anafilatoksyny C5a w odporności typu 2 na astmę”

Receptory adrenergiczne zapobiegają dezadaptacyjnej reakcji serca na przeciążenie ciśnieniowe ad 10

Dane pasowały do sigmoidalnych krzywych dawka-odpowiedź, a krzywe porównywano z testem F (GraphPad Prism wersja 4.0b; GraphPad Software). Aktywność lokomotoryczna. Myszy naiwne do wcześniejszych testów trzymano pojedynczo w klatkach szczurów (48 x 27 x 13 cm) z pościółką, jedzeniem i wodą, w 12-godzinnym cyklu światło / ciemność. Aby ocenić aktywność, przerwanie wiązki zbierano w sposób ciągły przez 3 dni z systemem aktywności fotobeamu (Flex-Field, San Diego Instruments) (84). Analiza danych. Continue reading „Receptory adrenergiczne zapobiegają dezadaptacyjnej reakcji serca na przeciążenie ciśnieniowe ad 10”

Receptory adrenergiczne zapobiegają dezadaptacyjnej reakcji serca na przeciążenie ciśnieniowe ad 9

Całkowitą liczbę receptorów (Bmax) i powinowactwo wiązania (Kd) obliczono za pomocą nieliniowej regresji za pomocą GraphPad Prism (wersja 4.0b; oprogramowanie GraphPad). Procent a-2-AR oszacowano przez rywalizację o wiązanie [125I] cyjanopindololu (50 pM) przez ICI-118, 551 (1 nM <50 | jM), stosując test F, aby sprawdzić, czy model z dwoma miejscami był znacznie lepiej dopasowany niż model 1-miejscowy i obliczenie odsetka miejsc o wysokim powinowactwie do ICI-118, 551 (a2-AR) (GraphPad Prism wersja 4.0b; oprogramowanie GraphPad). Western blot a -AR i białka G. W przypadku a -AR, membrany wytworzono z serc i miocytów, tak samo jak w przypadku wiązania. Białka błonowe (50. Continue reading „Receptory adrenergiczne zapobiegają dezadaptacyjnej reakcji serca na przeciążenie ciśnieniowe ad 9”

Rola regulacyjna anafilatoksyny C5a w odporności typu 2 na astmę ad 9

Najwyraźniej DC w krążeniu płucnym odgrywają kluczową rolę w procesie uwrażliwienia na Th2 i stymulują komórki Th2 w ustalonym środowisku zapalnym. Potencjalna rola sygnalizowania C5aR w indukowanym przez DC pochyleniu Th2 jest sugerowana przez nasze odkrycia, że (a) wszystkie podzbiory DC płucne wyrażają C5aR (Figura 5A); (b) tylko limfocyty CD4 + z myszy, u których zniesiono sygnalizację C5aR, wytwarzają cytokiny Th2 w odpowiedzi na stymulację mDC ex vivo (Figura 5C); (c) Celowanie C5aR in vivo zwiększa względną proporcję immunogennych mDC do tolerogennych pDC (Figura 6); i (d) wytwarzanie chemokin bazujących na komórkach Th2 CCL17 i CCL22 zwiększa się tylko w hodowlach limfocytów CD11c + DC / CD4 + wyizolowanych od myszy, u których blokowano sygnalizację C5aR (Figura 7, B i C). Oprócz aktywacji i aktywacji limfocytów T, okazało się, że DC mają kluczowe znaczenie dla tolerancji inhalacyjnej (25). Ostatnie badania dostarczają dowodów, że uczulenie i tolerancja alergenów można powiązać z odrębnymi właściwościami 2 fenotypowych i funkcjonalnych odrębnych dystrofii płucnych, tj. MDCs i pDC (35). Continue reading „Rola regulacyjna anafilatoksyny C5a w odporności typu 2 na astmę ad 9”