Przeszczepienie komórek macierzystych nerki może poprawić fenotyp mysiego modelu rdzeniowego zaniku mięśni ad 9

Przeszczep komórek ALDHhiSSClo podczas porodu znacznie wydłużał przeżycie o 39,26% w porównaniu z brakiem leczenia. Obserwacje te korelowały z analizą neuropatologiczną, która wykazała znaczące zmniejszenie utraty neuronów ruchowych w 13 dniu życia w porównaniu z leczeniem w podłożu. Rzeczywiście, wykazaliśmy, że transplantacja NSD NSD z ALDHhiSSClo poprawia przeżycie myszy SMA znacznie bardziej niż przeszczep innych typów komórek (niezróżnicowanych komórek, astrocytów i fibroblastów), potwierdzając hipotezę o swoistości działania NSC i zaletach zagruntowanych NSC. Zwiększony czas przeżycia, który obserwowaliśmy w przypadku NSC, choć ograniczony, jest istotny, biorąc pod uwagę wcześniej zgłoszone wyniki 2 eksperymentalnych prób terapii genowej przy użyciu myszy SMA. Pierwsze z tych badań, oparte na przeniesieniu genu kardiotrofiny-1 do iniekcji domięśniowych wektorów adenowirusowych, wywołało wydłużenie czasu życia w innym modelu myszy o 30% (17). Drugi, oparty na wielokrotnych pojedynczych wstrzyknięciach w różnych mięśniach wektora lentiwirusowego wykazującego SMN, przywracał SMN w neuronach ruchowych i zwiększał oczekiwaną długość życia średnio o 3 i 5 dni (20% i 38%), w porównaniu odpowiednio z LacZ i nieleczonymi zwierzętami. (18). Trudności w osiągnięciu znacznego wzrostu przeżycia za pomocą różnych podejść sugerują, że dalsze zrozumienie patogenetycznych mechanizmów śmierci neuronów ruchowych jest fundamentalne dla rozwoju terapii SMA. Spośród wszystkich czynników, które mogły przyczynić się do zmian fenotypowych, sugerujemy, że neurony ruchowe pochodzące od dawców miały najmniejszy wpływ na odzyskiwanie funkcji. Jednak wykazanie, że neurony ruchowe mogą być generowane z komórek ALDHhiSSClo po transplantacji przy minimalnie inwazyjnym iniekcji CSF, wskazuje na możliwe nowe podejście do zastępowania degenerujących się neuronów ruchowych. Co więcej, dane te potwierdzają przydatność myszy SMA jako narzędzia w opracowywaniu strategii transplantacji CSF oraz w badaniu generowania egzogennego neuronu ruchowego. Chociaż transplantacja NSC i neurogeneza nie były wystarczające, aby w pełni uratować fenotyp SMA, poprawa zachowania i przeżycia była oczywista. Usprawnienie neurologiczne wiązało się ze znaczącą zmianą w patologii rdzenia kręgowego, a liczba neuronów ruchowych w traktowanych w porównaniu z nieleczonymi myszami wykazała znaczące zmniejszenie śmierci komórek nerwowych. Zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami (4) zaobserwowaliśmy zmniejszenie liczby i wielkości mięśniówki, jak również wymiary płytek końcowych u myszy SMA w porównaniu z heterozygotycznymi miotami. Co ciekawe, przeszczepione myszy wykazywały poprawę patologii mięśni i zwiększoną wielkość NMJ, co sugeruje poprawę przeżycia i integralności całego zespołu motorycznego. Uważamy, że dane te wyjaśniają korzyści kliniczne. Aby zbadać zdarzenia molekularne, które wystąpiły w neuronach ruchowych SMA po transplantacji komórek, przeprowadziliśmy globalną analizę profilu ekspresji genów na izolowanych endogennych neuronach ruchowych. Wykryliśmy wiele transkryptów o znaczącej ekspresji różnicowej w neuronach ruchowych odcinka lędźwiowego rdzenia kręgowego leczonego i nieleczonego SMA w porównaniu z myszami WT. Wykazaliśmy różnice w poziomie genów związanych z metabolizmem RNA. Ta obserwacja jest zgodna z rolą, jaką SMN odgrywa w przetwarzaniu RNA (19). Ponadto jest to zgodne z wcześniejszymi obserwacjami dotyczącymi nadekspresji genów zaangażowanych w ten proces i / lub interakcji z SMN w rdzeniu kręgowym myszy SMA (20). Aktywacja tych genów może reprezentować adaptacyjną, ale niewystarczającą odpowiedź szlaku przetwarzania RNA na brak głównego składnika (20). Jednakże nie można wykluczyć, że to zakłócenie wywiera efekt patogenetyczny poprzez modyfikację poziomu / stabilności docelowych docelowych RNA. Co więcej, ostatnie prace wykazały, że niedobór SMN powoduje perturbacje specyficzne dla tkanki we wzorcu snRNA i powszechne wady splicingu (21). My i inni (20-22) obserwowaliśmy wzrost poziomu mRNA i białka p21 w tkankach SMA. Zostało opisane, że w nieobecności SMN, białko regulujące splicing typu KH jest źle regulowane i że jest to skorelowane ze zwiększoną stabilnością mRNA jego celu mRNA, p21 (22). Nieprawidłowe poziomy białka p21, o którym wiadomo, że odgrywa rolę w cyklu komórkowym i zatrzymaniu wzrostu komórek, mogą przyczyniać się do ogólnej patogenezy SMA; ten wniosek sugeruje obecność miowłókien, które wydają się być poddane zahamowanemu rozwojowi (23) i które wyrażają nienormalnie zwiększone ilości izoform rozwojowych miozyny (24). Obserwowaliśmy także zwiększenie aktywności transkryptu Hspb1 / HSP27
[podobne: choroba refluksowa dieta, problemy z tarczycą objawy, balsam szostakowskiego zastosowanie ]
[więcej w: barwa siarkowa moc, womp zielona góra, medispirant opinie ]