Przeszczepienie komórek macierzystych nerki może poprawić fenotyp mysiego modelu rdzeniowego zaniku mięśni

Zanik mięśniowy kręgosłupa (SMA), choroba neuronu ruchowego (MND) i jedna z najczęstszych przyczyn genetycznych śmiertelności niemowląt, obecnie nie ma lekarstwa. Pacjenci z SMA wykazują osłabienie mięśni i hipotonię. Przeszczep komórek macierzystych jest potencjalną strategią terapeutyczną dla SMA i innych MND. W tym badaniu wyizolowaliśmy neuronalne komórki macierzyste rdzenia kręgowego (NSC) od myszy eksprymujących zielone białko fluorescencyjne tylko w neuronach ruchowych i oceniliśmy ich działanie terapeutyczne na fenotyp myszy SMA. Przekształcone dokanałowo NSC migrują do miąższu i generują niewielką część neuronów ruchowych. Traktowane myszy SMA wykazywały ulepszoną funkcję nerwowo-mięśniową, zwiększoną długość życia i poprawioną patologię jednostek ruchowych. Globalna analiza ekspresji genów neuronów motorycznych z neuronów przechwytujących lasery od leczonych myszy wykazała, że głównym efektem transplantacji NSC była modyfikacja fenotypu SMA w kierunku wzoru typu dzikiego, w tym zmiany w białkach metabolicznych RNA, białkach cyklu komórkowego i aktynie. białka wiążące. Przeszczepienie NSC pozytywnie wpłynęło na fenotyp choroby SMA, wskazując, że przeszczepienie NSC może być możliwym leczeniem SMA. Wprowadzenie Zanikowi mięśni kręgosłupa (SMA) jest autosomalna recesywna choroba neuronu ruchowego (MND) i jest drugim najczęstszym zaburzeniem genetycznym prowadzącym do śmierci w dzieciństwie (1). SMA jest spowodowane przez delecje lub mutacje w telomerowej kopii genu neuronu ruchowego prze.ycia (SMN1) (2), co prowadzi do zubo.enia poziomów białka neuronu ruchowego (SMN) (3). Obecnie nie ma skutecznej terapii SMA, a leczenie zwykle wspiera. Myszy pozbawione mysiego genu Smn, ale z 2 kopiami ludzkiego genu SMN2 i dodatkowym cDNA SMN pozbawionym eksonu 7 (SMNy7) (myszy Smnf / ySNN2 + / + SMNy7 + / +; w opisie określane są jako myszy SMA ) opracować fenotyp typu SMA typu I, o żywotności około 2 tygodni (4). Modele zwierzęce SMA są potencjalnie przydatne do badania mechanizmów śmierci neuronów ruchowych i dostarczają system in vivo do testowania potencjalnych terapii SMA. Przeszczep komórek macierzystych może stanowić podejście terapeutyczne dla MND, takich jak SMA. Przeszczepienie komórek macierzystych nerek (NSC) może poprawić fenotypy neurodegeneracyjne za pomocą wielu mechanizmów uzupełniających wymianę neuronów, w tym dostarczanie czynników neuroprotekcyjnych wytwarzanych przez komórki macierzyste (5), redukcję toksycznych substancji w mikrośrodowisku (6) i zastąpienie inne komórki nieneuronalne (7). Jednak dokładna tożsamość tych mechanizmów pozostaje kwestią otwartą. Transplantacja NSC u myszy SOD1G93A, zwierzęcego modelu stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), modyfikuje postęp choroby poprzez neurogenezę i uwalnianie czynnika wzrostu (8). Wcześniej opisaliśmy izolację podzbioru samoodnawialnych, multipotencjalnych NSC na podstawie ich aktywności dehydrogenazy aldehydowej (ALDH), scharakteryzowanych jako komórki ALDHhiside scatterlo (ALDHhiSSClo). Po doszczepieniu dordzeniowym myszy NMD, zwierzęcemu modelowi SMA z zaburzeniem oddechowym typu (SMARD1), komórki te generują neurony ruchowe, które są właściwie umiejscowione w rogach brzusznych rdzenia kręgowego. Przeszczepione zwierzęta nmd wykazywały opóźniony postęp choroby, oszczędzanie neuronów ruchowych i aksonów korzenia brzusznego oraz zwiększoną długość życia (9). Zgodnie z naszą wiedzą przeszczep komórek macierzystych nigdy nie był testowany w modelu SMA jako potencjalna strategia terapeutyczna. W celu określenia potencjału terapeutycznego wpływu NSC na fenotyp SMA, do komórek myszy SMA przeszczepiono wewnątrzczaszkowo komórki ALDHhiSSClo. Te eksperymenty pokazują, że: (a) NSC z ALDHHSSSSC mogą migrować do miąższu i generować niewielką ilość neuronów ruchowych; (b) transplantacja NSC poprawia integralność jednostki motorycznej oraz funkcję motoryczną i przeżycie myszy SMA; i (c) po transplantacji wzór ekspresji genów endogennych neuronów ruchowych zmodyfikowano w kierunku profilu typu dzikiego. Nasze dane dostarczają dowodów, że transplantacja NSC ma pozytywny wpływ na fenotyp choroby SMA. Wyniki ALDHhiSSClo NSCs przedłużają życie i poprawiają fenotyp choroby myszy SMA. Aby zbadać zdolność NSC do modyfikowania progresji choroby myszy SMA, wykorzystaliśmy populację tych komórek z płodowych mysich neurosfer rdzeniowego rdzenia, wzbogaconą przez FACS w oparciu o wysoką aktywność ALDH i niskie właściwości ortogonalnego rozpraszania światła (ALDHhiSSClo), jak opisano wcześniej. (9) (Dodatkowa ilustracja 1, materiał uzupełniający dostępny online w tym artykule, doi: 10.1172 / JCI35432DS1). Te komórki są samoodnawiające się i multipotencjalne i mogą różnicować się na 3 główne linie (9)
[podobne: samotne dziewczyny szukajace chłopaków, problemy z tarczycą objawy, brak szczęścia w miłości ]
[więcej w: szczepionka na dur brzuszny, brak szczęścia w miłości, brzoskwinie wartości odżywcze ]