Przewlekłe limfocyty białaczkowe limfocyty B zawierają anormalną kinazę tyrozynową Lyn, przypuszczalnie przyczyniającą się do wadliwej apoptozy ad 6

Po pierwsze, immunolokalizacja błony komórkowej komórek białaczkowych okazała się bardziej intensywna i koalescencyjna, zgodna z innym rozkładem Lyn przez poddomeny błony; mając na uwadze, że Lyn był skoncentrowany w membranach lipidowych lipidów w prawidłowych komórkach B, enzym był obecny na całej powierzchni błony komórkowej w komórkach białaczkowych. Po drugie, kinazę tyrozynową wykryto również w cytozolu złośliwych limfocytów B. Uwalnianie Lyn do cytozolu po odciąganiu zależnym od kaspazy kinazy tyrozynowej na jego N-końcu zostało opisane jako ogólny mechanizm w komórkach krwiotwórczych podczas apoptozy indukowanej BCR (40). W przeciwieństwie do tego, cytosoliczna lokalizacja Lyn w niestymulowanych komórkach jest właściwością unikalną dla świeżo wyizolowanych złośliwych limfocytów B-CLL. Nasze analizy wykazały, że obie izoformy Lyn znajdowały się w rozpuszczalnej frakcji komórek białaczkowych. Ponadto odkrycie, że c-DNA Lyn 4 pacjentów z CLL nie zawiera żadnej mutacji w porównaniu do sekwencji normalnego enzymu (dane nie pokazane) wykluczyło hipotezę, że zmiany genetyczne mogą być odpowiedzialne za anomalne właściwości Lyn. To, czy wadliwa N-końcowa mirystylacja / palmitoilacja kinazy, czy tylko nadmiernie wysokie stężenie kinazy odpowiada za wytwarzanie rozpuszczalnego Lyn, pozostaje otwartym pytaniem. Warto zauważyć, że rozszczepiona forma Lyn wytwarzana przez kaspazy i przeniesiona do cytozolu podczas indukowanej przez BCR śmierci komórkowej działa jako negatywny regulator apoptozy w linii komórkowej chłoniaka B (41). Odkrycie, że komórki B CLL zawiera cytosolową frakcję Lyn i wykazuje defekt w zaprogramowanej śmierci komórkowej, sugeruje, że fosforylacja tyrozyny określonych celów cytosolowych może odpowiadać, przynajmniej częściowo, pod względem odporności komórki na apoptozę. Aktywność Lyn podlega krytycznej regulacji poprzez C-końcowy Tyr507, który jest fosforylowany przez CRS kinazy tyrozynowej i defosforylowany przez receptorową fosfatazę tyrozynową CD45. W spoczynkowych limfocytach B, Lyn jest obecny w swojej nieaktywnej konformacji, w wyniku fosforylacji Csk Tyr507, co prowadzi do wewnątrzcząsteczkowego połączenia fosforylowanej reszty z własną domeną SH2 Lyn (42. 44). Analiza stanu aktywacji Lyn w świeżo izolowanych komórkach białaczkowych od pacjentów z CLL wykazała, że większość błonowych i rozpuszczalnych enzymów wykazuje konstytutywną aktywność, która jest niezależna od wiązania BCR. To odkrycie wyjaśnia nienormalnie wysoką podstawową fosforylację tyrozyny obserwowaną w tych komórkach, która została całkowicie zniesiona przez wysoce selektywne inhibitory Src PP2 i SU6656 i niezmieniona przez inhibitory selektywne dla innych receptorowych i niereceptorowych kinaz tyrozynowych. Ponieważ Csk, w przeciwieństwie do Lyn, był podobnie eksprymowany w normalnych i CLL komórkach B (dane nie pokazane), konstytutywna aktywność Lyn mogła być spowodowana tym, że ilość Csk jest niewystarczająca do fosforylowania i obniżania nadekspresjonowanego substratu Lyn. Jednak prawdopodobne jest, że inne czynniki są odpowiedzialne za obecność aktywnej formy Lyn w świeżo przygotowanych komórkach BLL CLL, z których pierwszym może być defosforylacja Lyn fosforylowanej w Tyr507 przez fosfatazę tyrozynową CD45, obfite białko błonowe, które w normalnych komórkach B ma dostęp do Lyn dopiero po przejściu na tratwy lipidowe indukowane przez sprzężenie BCR (32). Co więcej, wysokie stężenie białka Lyn w komórkach BLL CLL może promować międzycząsteczkowe autofosforylowanie kinazy w Tyr396, co z kolei indukuje aktywację Lyn (29, 43). W normalnych limfocytach B zaangażowanie BCR powoduje duży wzrost aktywności Lyn w porównaniu z niskimi poziomami wyjściowymi. Dla kontrastu, w komórkach białaczkowych od pacjentów B-CLL podstawowa aktywność Lyn była już wysoka, a ligacja IgM indukowała jedynie niewielki wzrost aktywności kinazy. Stwierdzenie, że Lyn był konstytutywnie aktywny w tych komórkach niezależnie od zaangażowania BCR, może sugerować, że podwyższona aktywność Lyn jest częściowo niezwiązana z sygnalizowaniem BCR. Ponieważ ekspresja Ig jest nietypowa w komórkach CLL, alternatywne wyjaśnienie opiera się na konstytutywnej aktywacji BCR trwającej w komórkach białaczkowych z powodu autoreaktywności Ig. W każdym razie konstytutywna aktywacja Lyn w B-CLL koreluje z przedłużonym przeżyciem komórki i wadliwą apoptozą nawet przy braku specyficznych bodźców. W rzeczywistości zahamowanie aktywności Lyn uzyskanej przez traktowanie komórek białaczkowych specyficznymi inhibitorami kinazy tyrozynowej jest wystarczające do przywrócenia apoptozy komórkowej, zapewniając korelację między wysoką podstawową aktywnością Lyn a defektami w indukcji programowanej śmierci komórki w komórkach BLL CLL.
[więcej w: licówki porcelanowe cennik, choroba refluksowa dieta, zaburzenia psychiczne u dzieci ]
[przypisy: receptory adrenergiczne, lendacin, medispirant żel pod prysznic opinie ]