Przewlekłe limfocyty białaczkowe limfocyty B zawierają anormalną kinazę tyrozynową Lyn, przypuszczalnie przyczyniającą się do wadliwej apoptozy

Przewlekła białaczka limfocytowa z komórek B (B-CLL) jest chorobą nowotworową charakteryzującą się akumulacją limfocytów B z powodu niekontrolowanego wzrostu i odporności na apoptozę. Analiza komórek B świeżo izolowanych od 40 pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową wykazała, że kinaza Src Lyn, cząsteczka przełączająca, która łączy receptor komórki B z sygnalizacją w dół, wykazuje anomalne właściwości. Lyn wykazuje niezwykłą nadekspresję na poziomie białka w komórkach białaczkowych w porównaniu z normalnymi limfocytami B, z istotną podwielokrotnością kinazy anomalnie obecną w cytozolu. Podczas gdy w prawidłowych limfocytach B aktywacja Lyn jest zależna od stymulacji receptora limfocytów B, w spoczynkowych komórkach złośliwych, konstytutywna aktywność kinazy odpowiada za fosforylację tyrozyny o wysokim poziomie podstawowym i niską reakcję na ligację IgM. Dodanie inhibitorów Lyn PP2 i SU6656 do białkowych hodowli komórkowych przywraca apoptozę komórek, a leczenie złośliwych komórek lekami indukującymi apoptozę komórek zmniejsza zarówno aktywność, jak i ilość kinazy tyrozynowej. Odkrycia te sugerują bezpośrednią korelację między wysoką aktywnością Lyn a wadami indukcji apoptozy w komórkach białaczkowych. Wspierają także kluczową rolę w patogenezie Lyn w B-CLL i identyfikują tę kinazę tyrozynową jako potencjalny cel terapeutyczny. Wstęp Przewlekła białaczka limfatyczna z komórek B (B-CLL) jest najczęstszą białaczką u dorosłych i charakteryzuje się akumulacją dojrzałych limfocytów B w fazie G0 / G1 cyklu komórkowego, wyrażających związek komórek B (tj. CD19, powierzchnia Igs) i. Niespokrewnione (CD5 i CD23) cząsteczki (1, 2). We wczesnym stadium choroby akumulacja limfocytów B prawdopodobnie będzie wynikać z nieokreślonej wady w mechanizmie apoptotycznym, a nie ze wzrostem proliferacji komórek białaczkowych (3, 4). Opracowano kilka podejść do identyfikacji selektywnych celów dla nowych strategii terapeutycznych w tym zaburzeniu. Szczególną uwagę poświęcono klinicznej użyteczności cząsteczek rozpoznających antygeny powierzchniowe błony (tj. CD20 i CD52) (5-8). Natomiast ścieżki transdukcji sygnału leżące u podstaw nieprawidłowości tych komórek białaczkowych są słabo poznane. Brak danych dotyczących deregulacji sygnalizacji komórkowej w B-CLL. W związku z tym wiadomo, że złośliwe komórki CLL B wyrażają niskie poziomy powierzchniowych Ig, jak również Ig. i Ig. (CD79a i CD79b), które tworzą receptor komórek B (BCR) (3, 4, 9. 13). Ten wzór jest związany z funkcjonalnym niedoborem komórek białaczkowych w celu wychwycenia i odpowiedzi na antygeny. Ten niedobór BCR jest związany z kilkoma nieprawidłowościami heterodimeru, szczególnie CD79b. Stwierdzono, że to odkrycie jest konsekwencją zmniejszonej ekspresji mRNA CD79b, mutacji i nadekspresji produktu pochodzącego z alternatywnego składania CD79b (9-12, 14, 15). Chociaż donoszono o rozregulowaniu BCR w tej chorobie, niewiele wiadomo o sygnalizacji komórkowej dostarczanej przez ligację BCR w komórkach białaczkowych otrzymanych od pacjentów B-CLL (16). Lepsze zrozumienie molekularnej etiologii B-CLL, czyli identyfikacja i funkcjonalna charakterystyka białek sygnałowych odpowiedzialnych za tę chorobę, niewątpliwie dostarczy ważnych wskazówek klinicznych zachowań B-CLL i może sugerować nowe potencjalne cele dla skutecznej terapii. Normalne komórki B są nieustannie instruowane przez sygnały BCR, aby podejmować kluczowe decyzje dotyczące losów komórek w kilku punktach kontrolnych podczas ich rozwoju. Najnowsze dowody wyjaśniły, w jaki sposób sygnały BCR regulują los komórek (17. 19). Aktualne koncepcje wspierają model, w którym sprzężenie BCR prowadzi do fosforylacji immunoreceptorowych motywów aktywacji opartych na tyrozynie (ITAM) znajdujących się w ogonach cytoplazmatycznych CD79a / CD79b przez kinazę tyrozynową pokrewną Src Lyn. Fosforylacja ITAM tworzy miejsca dokowania do rekrutacji i aktywacji kinazy tyrozynowej Syk (18, 20). Wywołuje to sygnały w dół prowadzące do proliferacji komórkowej, przeżycia lub apoptozy, w zależności od cosignali otrzymanych przez komórkę i stadium różnicowania komórkowego (17). Ponieważ aktywacja Lyn odgrywa kluczową rolę w kaskadzie sygnalizacji wyzwalanej przez zaangażowanie BCR, badaliśmy, czy ta kinaza może być zaangażowana w patogenezę przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL). W niniejszym badaniu wykazaliśmy, że w B-CLL, w porównaniu z normalnymi komórkami B, białko Lyn ulega podwyższeniu i wykazuje inną lokalizację subkomórkową. Co więcej, kinaza tyrozynowa wykazuje niezwykłą aktywność konstytutywną, co prowadzi do zwiększenia podstawowej fosforylacji białek tyrozynowych i niskiej reaktywności do ligacji BCR
[hasła pokrewne: sennik karmienie piersią, coleus forskohlii opinie, prostowanie keratynowe cennik ]
[patrz też: uzależnienie od leków przeciwbólowych, choroba refluksowa dieta, hydrominum skutki uboczne ]