Receptory adrenergiczne zapobiegają dezadaptacyjnej reakcji serca na przeciążenie ciśnieniowe ad 6

W żeńskich sercach myszy stymulowanych za pomocą ISO, EC50 dla stymulacji LVSP przez ISO wynosiło 18 nM (8. 38 nM) dla ABKO (n = 6) i 5 nM (2. 13 nM) dla WT (n = 5, P <0,004 ). EC50 dla LVEDP u kobiet wynosiło 10 nM (6. 19 nM) dla ABKO (n = 6) i 4 nM (2. 8 nM) dla WT (n = 5, P <0,0001). Aktywność lokomotoryczna. Aby przetestować, czy wyjściowe różnice w aktywności fizycznej mogły zmienić odpowiedź ABKO na TAC lub zmienić sygnalizację. -AR, mierzyliśmy ciągłą lokomotywę klatki domowej przez 3 dni. Nie zaobserwowano różnic w poziomach aktywności ruchowej u myszy ABKO w porównaniu z myszami WT (n = 8. 9 na genotyp, dane nie przedstawione). Dyskusja Kluczowym odkryciem tego badania jest to, że delecja podtypów | lAA i A 1B-AR w sercu ABKO spowodowała dezadaptacyjną odpowiedź na przeciążenie ciśnieniowe. Przeciążenie ciśnieniem za pomocą TAC w ABKO spowodowało wysoką śmiertelność z powodu niewydolności serca i gorszą rozszerzoną kardiomiopatię, z bardziej obniżoną frakcją wyrzutową i większymi objętościami komorowymi. Tak więc fenotyp ABKO po TAC był bardziej nieprzystosowawczym patologicznym przerostem. Zwiększenie masy serca i miocytów zostało zachowane w ABKO, ale aktywowano kilka mechanizmów komórkowych, które mogły przyczynić się do gorszej kardiomiopatii ABKO, w tym nieudanej indukcji genu miocytów, zwiększonej apoptozy miocytów, zwiększonego zwłóknienia śródmiąższowego i desensytyzacji (3 -AR. Jak omówiono poniżej, każdy z tych mechanizmów może być związany z brakiem a1-AR w miocytach. Dlatego te wyniki określają rolę adaptacyjną i ochronną dla a1-AR po patologicznym bodźcu na przerost serca. Wyniki mają 2 ważne implikacje kliniczne. Po pierwsze, sugerują prawdopodobny mechanizm szkodliwych wyników kardiologicznych z użyciem antagonistów receptorów a1 w badaniach klinicznych ALLHAT i V-HeFT (5, 9). Nasze dane sugerują, że utrata adaptacyjnej transkrypcji 1-AR w miocytach sercowych może leżeć u podstaw niekorzystnych wyników w ALLHAT i V-HeFT, i że te wyniki nie są nieswoistymi efektami działania leku (11). Pod tym względem wyniki podkreślają niepokój związany z powszechnym stosowaniem antagonistów a1 do leczenia nadciśnienia lub powiększania gruczołu krokowego (14), zwłaszcza u pacjentów z chorobami serca. Ekstrapolacja z myszy na ludzi jest uważana za problematyczną, ale myszy KO okazują się być skutecznymi czynnikami predykcyjnymi działania leków u ludzi (39). Dlatego należy zwrócić uwagę na związek równoległy pomiędzy niekorzystnymi wynikami kardiologicznymi u pacjentów z antagonistą receptorem a1 w badaniu ALLHAT iu myszy ABKO. Drugą kliniczną implikacją naszych wyników jest to, że neurohormonalny paradygmat współczulnej toksyczności w niewydolności serca powinien zostać ponownie oceniony. Rzeczywiście, niekorzystne wyniki z doxazosin w ALLHAT i z NE zmniejszenie w badaniu bezpieczeństwa i skuteczności Moxonidine (MOXSE), moksonidyna zastoinowa niewydolność serca (MOXCON) i Beta-Blocker Ocena Przeżycia Trial (BEST) (40. 42) zgłaszali obawy dotyczące granic sympatycznego hamowania niewydolności serca (15. 18). Nasze wyniki podnoszą intrygującą możliwość, że aktywacja współczulna. 1-AR może być korzystna w niewydolności serca. Zidentyfikowaliśmy kilka potencjalnych mechanizmów komórkowych gorszej rozszerzonej kardiomiopatii w ABKO, w tym transkrypcję genów, apoptozę, zwłóknienie i a -AR. Każdy z tych mechanizmów komórkowych można przewidzieć na podstawie znanych działań. 1-AR w miocytach, co sugeruje bezpośrednie połączenie pomiędzy KO i fenotypem. Upośledzona transkrypcja genów sarcomerycznych może wyjaśnić charakterystyczne odkrycie zredukowanych miofibryli w miocytach z kardiomiopatii ludzkiej i zwierzęcej (43. 45), i. MyHC i inne sarcomeryczne mRNA są zmniejszone w upadającym ludzkim sercu i są uratowane przez terapię wspomagającą LV (46). 47). W sercu ABKO po TAC, upośledzona indukcja była najbardziej widoczna dla wysoce indukowanych genów płodowych ANF, y MyHC i SkAct, ale był również trend obniżania. MyHC i SERCA (Figura 4 i Tabela 1), zgodnie z obserwacją te 1-AR aktywują transkrypcję w hodowanych miocytach sercowych zarówno konstytutywnych, jak i indukowalnych mRNA, plus rybosomalne i przenoszące RNA (48). P-AR-y były pierwszymi receptorami związanymi z indukcją genów płodowych w modelu przerostu mięśnia sercowego (48. 50), a stymulacja. jest szeroko stosowana do badania regulacji transkrypcji. Obecne wyniki pokazują, że żaden inny receptor (receptory) nie może zrekompensować aktywacji genów płodowych, gdy brakuje receptorów. 1-AR. Apoptoza jest obecnie uznawana za jeden mechanizm kardiomiopatii (29, 30). Zwiększona apoptoza w sercu ABKO po TAC i w miocytach ABKO (ryc. 5 i 6) można wytłumaczyć ostrymi i przewlekłymi efektami sygnalizacji a1 [więcej w: zgrubienie w pachwinie, zaburzenia psychiczne u dzieci, pęknięcie pierścienia włóknistego ] [podobne: xarelto apteka internetowa, transcendencja chomikuj, zgrubienie w pachwinie ]