Receptory adrenergiczne zapobiegają dezadaptacyjnej reakcji serca na przeciążenie ciśnieniowe ad 7

Hamowanie ostrej apoptozy miocytów 1-AR jest dobrze udokumentowane (51-54), a mechanizmy obejmują aktywację Erk i inaktywację BAD, stymulowanie wytwarzania adenozyny, zwiększenie metabolizmu glukozy i zmniejszenie kwasowości wewnątrzkomórkowej (3, 4). Poza tymi ostrymi działaniami, A-1A przewlekle zwiększa ekspresję czynników antyapoptotycznych, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa i iNOS (55, 56). Podobnie wstępne eksperymenty z matrycą DNA identyfikują kilka genów związanych z apoptozą, które są regulowane znacząco w miocytach a1-AR KO (P. Simpson i wsp., Niepublikowane obserwacje). Zatem zwiększona apoptoza w ABKO ma wiele prawdopodobnych mechanizmów. Złamanie śródmiąższowe i okołonaczyniowe są charakterystyczne dla kardiomiopatii (26), ale tylko śródmiąższowe zwłóknienie było większe w sercu ABKO po TAC (Figura 3C). Zwiększone zwłóknienie śródmiąższowe można wyjaśnić mechanizmami parakrynnymi, ponieważ pA-AR nie ulegają ekspresji w fibroblastach serca (57). Po pierwsze, indukcja ANF była znacznie mniejsza w ABKO po TAC (Figura 4), a peptydy natriuretyczne hamują zwłóknienie przez bezpośrednie działanie na fibroblasty (58. 62). Zatem upośledzona regulacja w górę ANF może częściowo wyjaśniać zwiększone zwłóknienie. Po drugie, zwiększona apoptoza w ABKO może sama przyczyniać się do zwiększenia zwłóknienia, ponieważ zwłóknienie śródmiąższowe serca obserwuje się w modelach, w których apoptoza jest mechanizmem pierwotnym (30), a apoptoza jest rozpoznawana jako przyczyna śródmiąższowego zwłóknienia w innych narządach (63, 64). . Ostatecznie, .-AA zostały odczulone w sercu ABKO, nawet przed przeciążeniem ciśnieniowym (Ryc. 7). Deaktywacja odczula- nia a-S jest klasycznym odkryciem we wczesnej kardiomiopatii i niewydolności serca, ale może być obosiecznym mieczem, chroniącym przed apoptozą pośredniczoną przez (3 -ARi, ale także zmniejszając adaptacyjne (3 -AR efekty kurczliwości (65). Co ciekawe, miocyty ABKO wykazywały zwiększoną apoptozę pośredniczoną przez a-AAR, nawet gdy a -ARs i sygnalizacja były obniżone (Figury 6 i 7). Występowanie .AR w sercu ABKO mogło być spowodowane przez klasyczny mechanizm fosforylacji i internalizacji (-AR) (66), być może wtórne do zwiększonej aktywności układu współczulnego w ABKO ze zmniejszonej pojemności minutowej serca (1), jak zaobserwowano w pojedynczym. 1A-AR KO (67). Alternatywnie, odczulanie a-AR w sercu ABKO mogło być spowodowane przez zmniejszenie poziomów a -AR i a-pośrednią sygnalizację cAMP i kinazy białkowej A w każdym mykonie ABKO (Figura 7). Chociaż miocyty ABKO zawierały niezmienione białka a -AR i mRNA na jednostkę białka lub RNA (Figura 7B), całkowita ilość a -ARs byłaby zmniejszona, po prostu dlatego, że miocyty były mniejsze. Podsumowując, przyczyną gorszej kardiomiopatii w ABKO była prawdopodobnie wieloczynnikowa, w tym nieudane indukowanie genu miocytów, zwiększona apoptoza miocytów, zwiększone włóknienie śródmiąższowe i desensytyzacja a-AR. Inna możliwość, której nie przetestowano, polega na tym, że upośledzona odnowę miocytów ABKO, wynika z faktu, że mezenchymalne komórki macierzyste szpiku kostnego eksprymują .1-AR przed różnicowaniem do kardiomiocytów (68). Fenotyp jakościowo podobny do fenotypu ABKO, zaburzony wzrost w modelu. Fizjologicznym. przerost (prawidłowy rozwój) związany z bardziej nieprzystosowawczą odpowiedzią w modelu. patologicznego. przerost (zwężenie aorty) obserwuje się również w genetycznych modelach myszy ze zmniejszoną sygnalizacją receptora insulinowego / PI3K (69. 73). Te fenotypy sugerują, że różne ścieżki sygnałowe regulują fizjologiczny i patologiczny przerost. Jednak. 1-AR i receptory insuliny regulują odrębne moduły sygnałowe, przynajmniej częściowo, ponieważ. 1-AR aktywują Erk, podczas gdy receptor insuliny aktywuje PI3K. Tak więc, 1-AR może być jednym z kilku kluczowych mechanizmów przekazywania sygnałów fizjologicznej hipertrofii, które mogą być korzystne do aktywacji i szkodliwe dla hamowania. Ważne będzie sprawdzenie, czy aktywacja różnych ścieżek sygnalizacji fizjologicznego przerostu może być wykorzystana do leczenia patologicznego przerostu i niewydolności serca, i jest wysoce istotne w tym względzie, że agonista. może zapobiegać kardiotoksyczności doksorubicyny u myszy (74). Pierwszym krokiem do testowania terapii 1-agonistą w sposób racjonalny jest ustalenie, czy A, B lub oba są odpowiedzialne przede wszystkim za fenotyp ABKO. Wstępne dane sugerują, że podtyp A może uratować fenotyp apoptozy w miocytach ABKO, ale podtyp B nie może (T.O. Connell i wsp., Niepublikowane obserwacje), wskazując na rolę A w apoptozie, a także wykazując, że układowy czynniki nie powodują zwiększonej podatności na apoptozę. Podsumowując, podwójne KO podtypów a1A- i A1B-AR spowodowało dezadaptacyjną odpowiedź na przeciążenie ciśnieniem, poprzez liczne mechanizmy komórkowe.
[patrz też: balsam szostakowskiego zastosowanie, ciekawe aplikacje na telefon, brzoskwinie wartości odżywcze ]
[patrz też: rovamycyna, ultramedica kraków, pokrzywka icd 10 ]