Receptory adrenergiczne zapobiegają dezadaptacyjnej reakcji serca na przeciążenie ciśnieniowe

Antagonista receptora (1-adrenergicznego) zwiększył niewydolność serca w leczeniu przeciwnadciśnieniowym i zmniejszającym stężenie lipidów w zapobieganiu próbom ataku serca (ALLHAT), ale nie wiadomo, czy ten niekorzystny wynik był spowodowany inhibitowaniem. 1-AR lub niespecyficzny efekt leku. Przebadaliśmy przeciążenie ciśnieniowe serca u myszy z podwójnym KO 2 głównych podtypów p-1 AR w sercu, pA (Adra 1a) i pB (Adra b). W 2 tygodnie po poprzecznym zwężeniu aorty (TAC) przeżywalność myszy KO wynosiła tylko 60% WT, a myszy, które przeżyły KO miały niższe frakcje wyrzutowe i większe objętości końcoworozkurczowe niż myszy WT. Mechanistycznie, ostateczna masa serca i powierzchnia przekroju miocytów były takie same po TAC u myszy KO i WT. Jednak serca KO po TAC zwiększyły śródmiąższowe zwłóknienie, zwiększoną apoptozę i nieudaną indukcję przerostowych genów płodowych. Przed TAC izolowane miocyty KO były bardziej podatne na apoptozę po stymulacji oksydacyjnej i (3-AAR, a (3AR były odczulone. Tak więc, delecja A-1 pogarsza rozszerzoną kardiomiopatię po przeciążeniu ciśnieniowym, za pomocą wielu mechanizmów, co wskazuje, że sygnalizacja a1 jest wymagana do adaptacji serca. Te wyniki sugerują, że niekorzystne działanie sercowe antagonistów | 3-1 w badaniach klinicznych wynika z utraty sygnalizacji a1 w miocytach, co kładzie nacisk na kliniczne stosowanie antagonistów | 3 i wskazuje na zrewidowaną perspektywę sympatycznej aktywacji serca. niepowodzenie. Wstęp. Receptory 1-adrenergiczne (a1-AR) są sprzężonymi z białkiem G receptorami aktywowanymi przez endogenne katepecyloaminy noradrenalinę i epinefrynę. P-AR zostały odkryte dzięki ich fizjologicznemu działaniu w celu zwiększenia skurczu mięśni gładkich, a leki antagonistyczne wobec 1-AR są powszechnie stosowane w leczeniu zaburzeń o zwiększonym skurczu mięśni gładkich, takich jak nadciśnienie i powiększenie gruczołu krokowego z objawami układu moczowego. Jednak nowsze badania wskazują na. 1-AR w sercu i dokumentują szereg korzystnych efektów sercowych stymulacji miocytów. 1-AR, w tym przerostu fizjologicznego, wstępnego kondycjonowania, ochrony przed apoptozą i zwiększonej kurczliwości (1. 4). Jeśli. 1-sygnalizacja ma rolę adaptacyjną w miocytach sercowych, wówczas leki antagonistyczne względem. mogą mieć negatywne skutki uboczne na serce. W jednym ramieniu leczenia przeciwnadciśnieniowego i obniżającego stężenie lipidów w celu zapobiegania próbom ataku serca (ALLHAT) w nadciśnieniu tętniczym badano doksazosynę .-antagonistę w porównaniu do chlorealidonu diuretycznego u 24.335 mężczyzn i kobiet z kardiologicznymi czynnikami ryzyka (5). To ramię badania zostało zatrzymane przedwcześnie, ponieważ doksazosyna podwoiła częstość niewydolności serca, a dalsze szczegółowe analizy wskazały na efekt doksazosyny w celu zwiększenia niewydolności serca, której nie obserwowano w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych (5. 8). Podobnie w próbach niewydolności serca (V-HeFT) Vasopilator, antagonista p-1 nie poprawiał przeżycia, podobnie jak inne leki rozszerzające naczynia krwionośne, a nawet zwiększał śmiertelność (9). Doksazosyna i prazosyna to piperazynylo-chinazoliny, które w dużych dawkach mogą powodować apoptozę w sercu i innych tkankach niezależnych od a1-ARs (10, 11), a także mają stosunkowo duże powinowactwo do podtypów A 2-AR B i C (12, 13 ). Zatem pozostaje kontrowersyjne, czy niekorzystne wyniki w badaniach ALLHAT i V-HeFT wynikały z samego hamowania. 1-AR, czy niespecyficznego działania leku. To pytanie ma ważne implikacje terapeutyczne, biorąc pod uwagę dużą liczbę pacjentów leczonych antagonistami P-1 z nadciśnieniem lub chorobą prostaty. W rzeczy samej, niedawny artykuł wstępny sugeruje, że ponad 7 milionów amerykańskich mężczyzn w wieku 65 lat i starszych z rozszerzeniem prostaty skorzystałoby z tego rodzaju narkotyków (14). Ostatnio scharakteryzowaliśmy mysz z podwójnym KO 2 głównych podtypów a-1-AR, pA i pB (Adra1a i adra1b), nazwanych myszką ABKO (1). ABKO wyeliminowało wiązanie ß-AR, zmniejszoną aktywność mięśnia sercowego i mięśnia sercowego Erk oraz znacznie zmniejszyło fizjologiczny przerost serca i miocytów podczas rozwoju pourodzeniowego. Ponadto mysz ABKO miała zmniejszoną przeżywalność po przeciążeniu ciśnieniem przez poprzeczne zwężenie aorty (TAC) (1). W bieżącym badaniu zbadaliśmy odpowiedź na przeciążenie ciśnieniowe u myszy ABKO. Model przeciążenia ciśnieniem TAC powiększa patologiczny bodziec, który symuluje nadciśnienie u pacjentów i kompresuje bodziec w krótkim czasie. Stwierdziliśmy, że podwójne KO z A (1A i A1B-ARs pogarszają kardiomiopatię rozstrzeniową po przeciążeniu ciśnieniowym i identyfikujemy kilka potencjalnych mechanizmów komórkowych związanych z nieprawidłową adaptacją, z których wszystkie mogą być związane z utratą. 1-AR w miocytach sercowych. Te wyniki pokazują, że 1. Sygnalizacja jest wymagana do adaptacji serca i ostrożność wobec stosowania leków antagonistycznych względem. 1
[przypisy: ciekawe aplikacje na telefon, przychodnia władysławowo, zaburzenia psychiczne u dzieci ]
[przypisy: ciekawe aplikacje na telefon, przychodnia władysławowo, szczepionka na dur brzuszny ]