Rola regulacyjna anafilatoksyny C5a w odporności typu 2 na astmę ad 8

Podobnie jak w modelu OVA, miejscowa blokada C5aR z neutralizującym mAb anty-C5aR lub C5aRA przed uczuleniem płucnym HDM spowodowała nadmierne wytwarzanie cytokin Th2, związanych z odpowiedzią komórkową limfocytów Th2, silnym zapaleniem dróg oddechowych i zwiększoną AHR. Tak więc, wykazaliśmy przez 3 niezależne podejścia w 2 niezależnych modelach zwierzęcych, że sygnalizacja C5aR podczas uczulenia płucnego alergenu chroni przed rozwojem energicznych adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych Th2. Co istotne, zniesienie sygnalizacji C5aR w nieobecności alergenu wywołało niewielką skośną odpowiedź immunologiczną dla Th2, co sugeruje, że niektóre sygnały przez konstytutywnie eksprymowany C5aR na próbce antygenu, DC płucne są niezbędne do zapobiegania indukcji limfocytów efektorowych obciążonych Th2. W pozornym przeciwieństwie do naszych ustaleń, Peng et al. donoszą, że myszy B10.D2 / oSnJ z niedoborem C5 nie cierpią na zwiększoną indukowaną alergenem AHR w porównaniu z myszami BALB / c wystarczającymi dla C5 (17). Wynik ten nie jest zaskakujący, biorąc pod uwagę, że korelacja między fenotypem i genotypem w locus C5 nie jest bezwzględna, jak już zauważyliśmy w naszym poprzednim badaniu (18). Od genetycznego tła C5. /. myszy i myszy C5 + / + użyte w badaniu przez Peng et al. były różne, ogólny wkład C5a do AHR jest trudny do oceny. Aby bardziej zdecydowanie przetestować rolę C5, porównaliśmy szczep B10.D2 / oSnJ i kongeniczny szczep B10.D2 / nSnJ, który niesie allel typu dzikiego C5. Zgodnie z naszymi poprzednimi wynikami i danymi z niniejszego badania, stwierdziliśmy, że odpowiedź zapalna i wywołane alergią AHR są istotnie wyższe w C5. /. Myszy B10.D2 / oSnJ w porównaniu z ich myszami z miotu C5 + / + (nasze niepublikowane dane). Negatywny wpływ C5a na rozwój odporności adaptacyjnej typu 2 jest zgodny z ostatnimi ustaleniami, że C5a jest nie tylko sygnałem niebezpieczeństwa wrodzonego układu odpornościowego, ale zapewnia regulacyjne właściwości, które mają wpływ na odporność adaptacyjną. C5a jest niezbędny do zamontowania odpowiedniej antywirusowej odpowiedzi komórek T CD8 + w celu zwalczania ostrych infekcji wirusem grypy (43), co często prowadzi do zaostrzenia astmy alergicznej (44). Ponadto, przekazywanie sygnału przez C5aR negatywnie reguluje indukowaną TLR4 syntezę cytokin IL-12 rodziny IL-12, IL-27 i IL-23 z mysich APC, co skutkuje zmniejszoną odpornością adaptacyjną Th1 (7). Zgodnie z tymi danymi, Liu i in. odkryli, że myszy z niedoborem CD55 (z niedoborem DAF) cierpią na energiczną aktywację limfocytów T charakteryzującą się nadmiernym wydzielaniem IFN-y. i IL-2 w odpowiedzi na przypomnienie Ag. Co uderzające, efekt ochronny CD55 jest związany z C5 (45). Dane te potwierdzają pogląd, że C5a aktywuje złożoną sieć szlaków sygnałowych, które albo wzmacniają albo tłumią odporność komórek T CD4 + i / lub CD8 + (przegląd, patrz odnośnik 46). Chociaż dane te dostarczają dowodów na złożone nowe role C5a w regulacji adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych, pozostaje niejasne, w jaki sposób aktywuje się C5 w odpowiedzi na ekspozycję na OVA lub, co jeszcze ważniejsze, u osób zdrowych i chorych na astmę. Oprócz hepatocytów, jednojądrzaste fagocyty, fibroblasty i komórki nabłonkowe, jak również śródbłonkowe, mogą wytwarzać białka dopełniacza klasycznych i alternatywnych szlaków, w szczególności w płucach (47). Zarówno klasyczne, jak i alternatywne szlaki mogą być aktywowane przez LPS, które znaleźliśmy w nanogramach w preparacie OVA zastosowanym w tym badaniu, jak również w preparatach OVA zastosowanych w poprzednich badaniach (dane nie pokazane, odnośniki 17, 18, 22). Oczywiście, ilość LPS podawana w niniejszym badaniu była niewystarczająca do zamontowania adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej, o czym świadczy brak wytwarzania cytokiny Th1 lub Th2 w modelu tolerancji OVA (Figura 2A) i brak indukcji dojrzewania DC in vitro ( Dodatkowa figura 4). Jednak prawdopodobnie wystarcza do wywołania aktywacji dopełniacza o niskim poziomie (Suplementowa Figura 3 i odniesienia 48, 49). Oprócz LPS rozpoznawanie wzorców struktur węglowodanowych na alergenach może aktywować szlak lektynowy. Alternatywna aktywacja szlaku może wystąpić na powierzchniach związanych z alergenem. Wykazano, że proteazy pochodzące z pęcherzyków makrofagów (4) lub z alergenów (3) rozszczepiają C3 i C5 (patrz powyżej). W kontekście trwającej reakcji alergicznej, wykazano, że cytokiny Th2, IL-4 (50) i IL-13 (nasze niepublikowane dane) indukują wytwarzanie mRNA C3 w ludzkich liniach komórek nabłonkowych oraz w pierwotnych komórkach nabłonka ludzkiego i mysiego. Na poparcie niskiego poziomu aktywacji układu dopełniacza u osób zdrowych, odkryliśmy C3a i C5a w niskich stężeniach nanomolowych w BAL (8,9), które są wystarczające do aktywacji receptorów anafilatoksyny (51). Mechanizmy, które napędzają odpowiedź immunologiczną sprzężoną z Th2 w astmie alergicznej, są słabo poznane
[przypisy: piramida żywieniowa dla dzieci, kawa rozpuszczalna skład, receptory adrenergiczne ]
[patrz też: receptory adrenergiczne, lendacin, medispirant żel pod prysznic opinie ]