Rola regulacyjna anafilatoksyny C5a w odporności typu 2 na astmę ad 9

Najwyraźniej DC w krążeniu płucnym odgrywają kluczową rolę w procesie uwrażliwienia na Th2 i stymulują komórki Th2 w ustalonym środowisku zapalnym. Potencjalna rola sygnalizowania C5aR w indukowanym przez DC pochyleniu Th2 jest sugerowana przez nasze odkrycia, że (a) wszystkie podzbiory DC płucne wyrażają C5aR (Figura 5A); (b) tylko limfocyty CD4 + z myszy, u których zniesiono sygnalizację C5aR, wytwarzają cytokiny Th2 w odpowiedzi na stymulację mDC ex vivo (Figura 5C); (c) Celowanie C5aR in vivo zwiększa względną proporcję immunogennych mDC do tolerogennych pDC (Figura 6); i (d) wytwarzanie chemokin bazujących na komórkach Th2 CCL17 i CCL22 zwiększa się tylko w hodowlach limfocytów CD11c + DC / CD4 + wyizolowanych od myszy, u których blokowano sygnalizację C5aR (Figura 7, B i C). Oprócz aktywacji i aktywacji limfocytów T, okazało się, że DC mają kluczowe znaczenie dla tolerancji inhalacyjnej (25). Ostatnie badania dostarczają dowodów, że uczulenie i tolerancja alergenów można powiązać z odrębnymi właściwościami 2 fenotypowych i funkcjonalnych odrębnych dystrofii płucnych, tj. MDCs i pDC (35). Adoptywny transfer mDCs nadaje immunogenność (34), natomiast adoptywny transfer pDC powoduje tolerancję inhalacyjną (25). W zgodzie z tymi danymi odkryliśmy, że tylko mDC, ale nie pDC, stymulują uczulone limfocyty CD4 + do wytwarzania dużych ilości IL-5, IL-13 i IL-10 ex vivo. Oprócz tych wyników, wykazujemy tutaj, że pDC płucne mają zdolność aktywnego hamowania indukowanej przez mDC aktywacji uczulonych limfocytów CD4 + ex vivo. Na poparcie opinii, że pDC odgrywają kluczową rolę w tolerancji inhalacyjnej, Oriss i in. donieśli o zwiększonej akumulacji pDC w węzłach chłonnych u myszy z tolerancją, podczas gdy w stanach, które indukują zapalenie dróg oddechowych, mDC stają się dominującym typem komórek (54). Stwierdziliśmy przesunięcie względnej proporcji mDC do pDC w odpowiedzi na (a) ekspozycję na alergen; i, co ważniejsze, (b) ablacji C5aR. W rzeczywistości, w nieobecności sygnalizacji C5aR, stosunek mDC / pDC był 2 lub 3 razy większy niż w sygnalizacji C5aR (Figura 6, A i B). Dlatego nasze dane nie tylko potwierdzają koncepcję, że tolerancja dróg oddechowych w stosunku do alergii jest określona przez względną proporcję odrębnych podzbiorów DC, ale że sygnalizacja C5aR podczas uczulenia alergenem reguluje tę równowagę. W tym momencie nie znamy mechanizmów leżących u podstaw tego rozporządzenia. C5a może wpływać na mobilizację prekursorów mDC ze szpiku kostnego, zwiększyć rekrutację mDC i / lub zwiększyć przeżywalność mDC. Znaczenie tego odkrycia potwierdzają najnowsze dane wykazujące, że dzieci z astmą mają mniejszą liczbę krążących pDC niż zdrowe osoby kontrolne (55). Oprócz silnego wpływu na gromadzenie mDC w płucach i uczulenia limfocytów CD4 +, stwierdziliśmy znaczny wzrost komórek efektorowych CD4 + CD69 + u myszy leczonych anty-C5aRa, co sugeruje regulacyjną rolę C5a w pulsacyjnym bazowaniu homogenizującym efektora Th2 w krwiobiegu. komórki. Komórki Th2 eksprymują CCR8, CCR3 i CCR4, z których wszystkie są związane z handlem komórkami Th2 i patofizjologią astmy alergicznej (56). Jednakże ekspresję CCR3 wykryto głównie po początkowym napotkaniu antygenu, natomiast CCR4 preferencyjnie ulegał ekspresji po wielokrotnej ekspozycji na alergen (57). mDC opisano jako selektywnie wytwarzające 2 znane ligandy dla CCR4, tj. CCL17 i CCL22, jako sposób rekrutacji komórek Th2 do miejsc zapalenia (36). Zgodnie z dużą liczbą mDC stwierdzono wysokie stężenia CCL17 i CCL22 w współhodowanych limfocytach CD11c + DC / CD4 + u myszy leczonych anty-C5aRa po początkowej i powtarzanej ekspozycji na alergen oraz u myszy z niedoborem C5aR. Dane te silnie sugerują, że C5a reguluje naprowadzanie komórek Th2 poprzez negatywną regulację wytwarzania CCL17 / CCL22 z mDC płucnych. W przeciwieństwie do ochronnego, antyalergicznego działania, pokazujemy, że C5a sprzyja zapaleniu dróg oddechowych i AHR w ustalonym środowisku alergicznym. W takich okolicznościach C5a wzmacnia alergiczne zapalenie poprzez swoje właściwości chemotaktyczne na eozynofilach i neutrofilach oraz jego zdolność do indukowania prozapalnych cytokin i chemokin z leukocytów i komórek tucznych (5). Chociaż ten proalergiczny efekt jest dominujący, wciąż znajdujemy pewną negatywną regulację produkcji cytokiny Th2, co jest argumentem przeciwko C5aR jako celowi terapeutycznemu w astmie alergicznej, jak sugeruje to ostatnie badanie (17). Oprócz wcześniejszych doniesień, demonstrujemy uderzające specyficzne dla gatunku różnice w zdolności C5a do wywoływania skurczu oskrzeli. W przeciwieństwie do danych uzyskanych u świnek morskich (37), nie stwierdziliśmy skurczu izolowanych pasków tchawicy poddanych prowokacji C5a / C5adesArg pomimo ekspresji C5aR na mysich komórkach ASM
[przypisy: odkwaszanie organizmu cytryna, pęknięcie pierścienia włóknistego, licówki porcelanowe cennik ]
[przypisy: problemy z tarczycą objawy, pęknięcie pierścienia włóknistego, operacja ścięgna achillesa ]