Rola regulacyjna anafilatoksyny C5a w odporności typu 2 na astmę

Składnik dopełniacza 5 (C5) został opisany jako promujący lub chroniący przed nadreaktywnością dróg oddechowych (AHR) w doświadczalnej alergicznej astmie, co sugeruje pleomorficzne działanie C5. W niniejszym raporcie stwierdziliśmy, że miejscowe farmakologiczne nakierowanie receptora C5a (C5aR) przed początkowym uczuleniem na alergeny w mysich modelach tolerancji inhalacyjnej lub astmy alergicznej spowodowało indukcję lub wyraźne wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej spolaryzowanej względem Th2, zapalenie dróg oddechowych i AHR. Co ważne, myszy z niedoborem C5aR wykazywały podobny, zwiększony fenotyp alergiczny. Ekspozycja na alergeny płucne u myszy celowanych C5aR powodowała zwiększoną sensybilizację i akumulację komórek T CD4 + CD69 + związanych ze znacznym wzrostem w mieloidach płucnych, ale nie w plazmocytoidzie, DC. Płucne DC pochodzące od myszy celowanych C5aR wytwarzały duże ilości liganda chemokiny CC 17 (CCL17) i CCL22 ex vivo, co sugeruje negatywny wpływ sygnalizacji C5aR na naprowadzanie płucne komórek Th2. Przeciwnie, celowanie C5aR u uczulonych myszy prowadziło do stłumionego zapalenia dróg oddechowych i AHR, ale nadal wiązało się ze zwiększonym wytwarzaniem cytokin efektorowych Th2. Dane te sugerują podwójną rolę C5a w astmie alergicznej, tj. Ochronę przed rozwojem nieprawidłowych odpowiedzi immunologicznych typu 2 podczas uczulenia alergenem na granicy międzykomórkowej DC / T, ale nasilenie zapalenia dróg oddechowych i AHR w ustalonym środowisku zapalnym. Wprowadzenie Astma jest przewlekłym zapalnym zaburzeniem płuc, które objawia się jako nawracające epizody świszczącego oddechu, duszności, ucisku w klatce piersiowej i kaszlu w odpowiedzi na ekspozycję na bodźce środowiskowe. Niedrożność dróg oddechowych, nadreaktywność dróg oddechowych (AHR) i zapalenie dróg oddechowych są patofizjologicznymi cechami choroby związanymi z obecnością limfocytów, eozynofilów i komórek tucznych wraz ze złuszczaniem nabłonka, hiperplazją komórek kubkowych i pogrubieniem podśluzówki. Chociaż astma ma wieloczynnikowe pochodzenie, ogólnie przyjmuje się, że powstaje ona w wyniku niewłaściwej immunologicznej odpowiedzi na wspólne antygeny środowiskowe u osób genetycznie wrażliwych (1, 2). W szczególności, wiele dowodów sugeruje, że limfocyty T CD4 + odgrywają kluczową rolę w patogenezie choroby. Układ dopełniacza składa się z sieci ponad 30 białek, które są kluczowe dla obrony gospodarza. Proteazy serynowe wytwarzane w odpowiedzi na aktywację układu dopełniacza, jak również proteazy alergenu (3) i proteazy (4), mogą rozszczepiać peptydy anafilatoksyczne o niskim ciężarze cząsteczkowym, uzupełniające składnik 3a (C3a) i C5a z C3 i C5, odpowiednio. Uwalnianie tych anafilatoksyn znacząco przyczynia się do korzyści i obciążenia zapaleniem (5. 7). W kilku badaniach wykazano, że zarówno C3a, jak i C5a są specyficznie uwalniane do poddanych prowokacji astmatycznych płuc i że naciek zapalny eozynofilów i neutrofili jest silnie skorelowany z ilością obecnych anafilatoksyn (8, 9). Co ważne, wiele patofizjologicznych cech astmy alergicznej, takich jak skurcze mięśni gładkich, zwiększona przepuszczalność naczyń, wydzielanie śluzu i rekrutacja komórek zapalnych, od dawna wiadomo, że są zgodne z dobrze zdefiniowanymi działaniami anafilatoksyn. Wzdłuż tych linii niedobory C3 (10, 11) i receptora C3a (8, 12, 13) chronią przed rozwojem ostrego zwężenia oskrzeli, AHR, zapaleniem dróg oddechowych i wytwarzaniem cytokiny Th2, chociaż wpływ na zapalenie i produkcję cytokiny Th2. są kontrowersyjne i wydają się być zależne od szczepu i antygenu (14). Dane te sugerują kluczową rolę C3a podczas fazy efektorowej odpowiedzi alergicznej. Oprócz C3 i C3a wykazano, że farmakologiczne ukierunkowanie receptora C5 i C5a (C5aR) w ustalonym środowisku alergicznym zmniejsza skurcz dróg oddechowych we wczesnej i późnej fazie, AHR i zapalenie dróg oddechowych w modelach alergii płucnej u chorych na gryzonie (15. 17 ), co wskazuje, że zarówno C3a, jak i C5a pozytywnie regulują fenotyp alergiczny na poziomie funkcji receptora na komórkach nabłonka, mięśniach gładkich i / lub naciekających drogi oddechowe. W przeciwieństwie do tego, wcześniej stwierdziliśmy silne powiązanie między niedoborem C5 a wywołaną alergią AHR w mysim modelu astmy (18). Co zaskakujące, niedobór C5 był związany ze zwiększoną reaktywnością dróg oddechowych, co stanowiło wyzwanie dla paradygmatu, że produkty C5a i C5b w dole strumienia, które rozszczepiają kompleks nukleotydów, są jedynie mediatorami prozapalnymi. Ponadto stwierdziliśmy wadliwe wytwarzanie IL-12 przez pozbawione C5a ludzkie monocyty i makrofagi z niedoborem C5, dostarczając prawdopodobnego mechanizmu do regulowania podatności na astmę przez C5a, ponieważ IL-12 napędza adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne typu 1, zapobiegając lub cofając eksperymentalne astma alergiczna (19, 20). Analiza roli pro- i antyalergicznych C5 i C5a w patogenezie astmy alergicznej ma kluczowe znaczenie w świetle potencjalnej roli C5a a
[patrz też: uzależnienie od leków przeciwbólowych, licówki porcelanowe cennik, problemy z tarczycą objawy ]
[przypisy: kamila biedrzycka osica wikipedia, tonaxinum forte na noc, czopki eva qu ]