System FGF odgrywa kluczową rolę w regulowaniu integralności naczyń ad 8

Dla zachowania normalnej morfologii nabłonka istotna jest interakcja E-kadheryna / p120-katenina, a adhezja za pośrednictwem kadheryny jest upośledzona jako bezpośrednia konsekwencja niewydolności p120 (36). Ponadto p120-katenina kontroluje obrót kadheryny, regulując w ten sposób poziomy kadheryny. Zwalnianie p120-kateniny przez siRNA powoduje zależną od dawki eliminację wielu kadheryn, w tym VE-kadheryny w komórkach śródbłonka i całkowitą utratę adhezji komórkowej (37). Regulacja stabilności i internalizacji kadheryny VE ma kluczowe znaczenie dla kontroli przepuszczalności śródbłonka i funkcji bariery. p120-katenina hamuje endocytozę VE-kadheryn poprzez mechanizm, który wymaga bezpośrednich interakcji między p120-kateniną a domięśniową domeną VE-kadheryną (38). Aktywacja Src jest ważnym wydarzeniem w wyzwalaniu internalizacji kadheryny VE i przerwania połączenia adherenów. Wiadomo, że VEGF zwiększa przepuszczalność śródbłonka w sposób zależny od Src przez demontaż połączeń opartych na VE-kadherynie (39). Jednak tożsamość substratu (-ów) Src w połączeniach adherenowych jest nadal przedmiotem aktywnej debaty. W rzeczywistości, wiele adherenowych białek łączących (VE-kadheryna, P-katenina, P-katenina / plakoglobina i p120-katenina) stają się fosforylowane tyrozyną za VEGFR2 po stymulacji VEGF (40), prowadząc do dysocjacji kontaktowych komórek śródbłonka w Vitro. Co więcej, ostatnie doniesienia pokazują, że wiele reszt tyrozynowych w cytoplazmatycznym ogonie VE-kadheryny może być fosforylowanych przez aktywację Src w pewnych warunkach eksperymentalnych (41. 43); jednak rola i biologiczne znaczenie każdej fosforylacji tyrozyny nie jest w tym momencie ustalona w sposób zdecydowany. Interesującą obserwacją jest to, że Csk inhibitora Src wiąże się z fosforylowanym miejscem Y685 kadheryny VE, potencjalnie hamując aktywność Src i zapobiegając rozerwaniu kompleksu VE-kadheryny (44). Ponadto, badanie wykazało, że reszta serynowa (S665) również ulega fosforylacji w wyniku indukowanej przez VEGF aktywacji Src, prowadząc do internalizacji kadheryny VE (45). Z drugiej strony, p120-katenina, pierwotnie zidentyfikowana jako substrat Src, jest fosforylowana w różny sposób przez Src i Fyn, w ten sposób kontrolując powinowactwo RhoA do p120-kateniny i potencjalnie aktywność RhoA (46). Wykazano także, że p190RhoGAP przejściowo oddziałuje z p120-kateniną, która jest wymagana do zlokalizowanego hamowania tworzenia połączeń Rho i adherenów (47). Dlatego też, biorąc pod uwagę tę złożoną i słabo poznaną naturę regulacji VE-kadheryny, trudno jest zidentyfikować proksymalne zdarzenie wyzwalające dysocjację VE-kadheryna / p120-katenina w nieobecności sygnalizacji FGF. Obie rodziny VEGF i FGF są silnymi angiogennymi czynnikami wzrostu. Jednakże od dawna odnotowano pewne różnice funkcjonalne między naczyniami krwionośnymi generowanymi przez te czynniki. Podczas gdy angiogeneza indukowana przez VEGF często towarzyszy przeciekowi naczyniowemu, FGF indukują wzrost niewypływowych naczyń. Na poziomie morfologicznym naczynia włosowate indukowane VEGF mają fenestracje, podczas gdy indukowane FGF są szczelnie zamknięte (4). Nasze dane wykazały, że leczenie normalnych komórek śródbłonka za pomocą FGF1 prowadzi do dalszego wzrostu wiązania VE-kadheryna / p120-katenina, co może wyjaśniać molekularne podstawy różnic morfologicznych i funkcjonalnych naczyń krwionośnych generowanych przez te czynniki wzrostu. Ponadto układ FGF może przeciwdziałać deasemblacji VE-kadheryny indukowanej VEGF, odgrywając w ten sposób decydującą rolę w utrzymaniu homeostazy naczyniowej. Zatem nasze dane sugerują, że równowaga sygnalizacyjna FGF-VEGF leży w centrum regulacji przenikalności. Na poziomie funkcjonalnym ilustruje to przeciwne działanie tych czynników wzrostu na pojedynczą warstwę śródbłonka (Figura 8A). Demontaż połączeń międzykomórkowych w wyniku internalizacji VE-kadheryny z błony komórkowej w komórce w pełni wyjaśnia fenotyp u myszy z niedoborem śródbłonkowego sygnalizowania FGF. Postępująca utrata komórek śródbłonka z powierzchni normalnej tętnicy eksponowanej na Ad-FGFR1DN jest zgodna ze zmniejszonym przeżyciem komórek śródbłonka z homozygotyczną delecją kadheryny VE i zaburzeniem VE-kadheryną za pośrednictwem przeciwciał (24, 48). Ponadto wykazano, że utrata ekspresji powierzchni komórkowej VE-kadheryny ma kluczowe znaczenie dla demontażu nowo utworzonych naczyń krwionośnych (49). Podsumowując, wykazaliśmy, że sygnalizacja FGF w komórkach śródbłonka jest wymagana do utrzymania homeostazy śródbłonka i integralności naczyń
[więcej w: trittico ulotka, piramida żywieniowa dla dzieci, uzależnienie od leków przeciwbólowych ]
[więcej w: chrypka icd 10, trittico ulotka, medicor rzeszow ]