System FGF odgrywa kluczową rolę w regulowaniu integralności naczyń

Integralność monowarstwy śródbłonka ma zasadnicze znaczenie dla homeostazy naczyń krwionośnych i aktywnej regulacji przepuszczalności śródbłonka. System FGF odgrywa ważną rolę w wielu różnych stanach fizjologicznych i patologicznych; jednak jego rola w dojrzałym unaczynieniu nie została zdefiniowana. Aby ocenić rolę układu FGF w monowarstwie dorosłego śródbłonka, zakłóciliśmy sygnalizację FGF w komórkach śródbłonka aorty bydlęcej i komórkach śródbłonka żyły odpiszczelowej człowieka in vitro oraz w dorosłych komórkach śródbłonka myszy i szczura in vivo przy użyciu rozpuszczalnych pułapek FGF lub dominującego inhibitora FGF. wszystkie receptory FGF. Zahamowanie sygnalizacji FGF przy użyciu tych podejść spowodowało dysocjację kompleksu VE-kadheryna / p120-katenina i demontaż adherenów i ciasnych połączeń, które uległy progresji do utraty komórek śródbłonka, ciężkiemu upośledzeniu funkcji bariery śródbłonkowej i ostatecznie dezintegracji układ naczyniowy. Zatem sygnalizacja FGF odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu integralności naczyniowej. Wprowadzenie Homeostaza naczyniowa jest złożonym procesem obejmującym wzrost nowych naczyń krwionośnych i utrzymanie istniejącego układu naczyniowego. Podczas gdy zaczyna się rozumieć proces nowego wzrostu naczyń, stosunkowo niewiele wiadomo o utrzymaniu istniejącego układu naczyniowego. W szczególności, podczas gdy tłumienie sygnalizacji VEGF powoduje regresję naczyń krwionośnych guza i pewnych typów normalnego fenestrowanego układu naczyniowego, takich jak sieć naczyń włosowatych chrząstki tchawicy, większość rodzajów naczyń krwionośnych i żylnych wydaje się nie mieć wpływu, co sugeruje, że może być zaangażowany inny czynnik wzrostu (np. 1, 2). Postawiliśmy hipotezę, że rodzina FGF może być zaangażowana w ten proces, ze względu na zdolność FGF do hamowania apoptozy i indukowania tworzenia szczelnie zamkniętych naczyń włosowatych (3, 4). Rodzina FGF składa się z 22 strukturalnie powiązanych polipeptydowych czynników wzrostu (5). Większość FGF to mitogeny o szerokim spektrum działania i stymulują różne funkcje komórkowe, w tym migrację, proliferację i różnicowanie. Czynności te mają kluczowe znaczenie dla wielu różnych procesów fizjologicznych, jak również patologicznych, w tym angiogenezy (6), waskulogenezy (7), gojenia się ran (8), nowotworzenia (9) i rozwoju embrionalnego (10). FGF wytwarzają swoje efekty w komórkach docelowych poprzez sygnalizację poprzez powierzchnie komórkowe receptorów kinazy tyrozynowej. Te receptory FGF (FGFR) zawierają 4 receptorowe kinazy tyrozynowe oznaczone jako FGFR1, FGFR2, FGFR3 i FGFR4. Wszystkie są białkami przezbłonowymi zawierającymi 2 lub 3 zewnątrzkomórkowe domeny Ig-podobne, domenę transbłonową i wewnątrzkomórkową domenę kinazy tyrozynowej (11). Alternatywne składanie karboksyterminalnej połowy domeny Ig III wytwarza 2 do 3 izoform (IIIa do IIIc) we wszystkich FGFR, z wyjątkiem FGFR4. Podczas gdy izoformy IIIb i IIIc są transbłonowymi receptorowymi kinazami tyrozynowymi typu I, wariant splicingowy IIIa koduje skrócone białko, które nie może niezależnie przekazywać sygnałów pozakomórkowych. To alternatywne zdarzenie splicingu jest regulowane w sposób specyficzny dla tkanki i dramatycznie wpływa na specyficzność wiązania liganda-receptora (12, 13). Badanie biologicznej roli układu FGF w tkankach dorosłych zostało skomplikowane ze względu na dużą nadmiarowość wśród FGF oraz niezbędną rolę odgrywaną przez Fgfr1 i Fgfr2 w normalnym rozwoju, ponieważ przerwanie któregokolwiek z nich prowadzi do wczesnej śmierci embrionalnej z powodu nieprawidłowego somita. tworzenie w przypadku Fgfr1 i niepowodzenie wczesnego rozwoju poimplantacji w przypadku Fgfr2 (11). Tak więc niewiele wiadomo na temat roli, jaką FGF odgrywają w dojrzałym unaczynieniu. Ostatnie badania sugerują, że FGFR2 bierze udział w regulacji migracji śródbłonka (14) i że przekazywanie sygnałów przez FGFR1 i -R2 mięśnia sercowego jest ważne dla rozwoju tętnic wieńcowych (15). Aby zbadać rolę odgrywaną przez FGF w stadium post-rozwojowym, wybraliśmy systemową ekspresję rozpuszczalnych chimer FGFR-IgGFc (sFGFRs) zdolnych do wiązania albo rozległych FGF (sFGFR1IIIc i sFGFR3IIIc) albo ograniczonego podzbioru członków rodziny FGF (sFGFR3IIIb) . Alternatywnie, użyliśmy dominującego negatywnego konstruktu (FGFR1DN) zdolnego do hamowania sygnalizacji wszystkich 4 FGFR (16). Następnie zbadaliśmy wpływ wyciszania sygnału FGF na układ naczyniowy i śródbłonek per se in vivo, jak również in vitro. Stwierdziliśmy, że zahamowanie sygnalizacji FGF doprowadziło do utraty kontaktu komórek śródbłonka z powodu odłączenia p120-kateniny od kadheryny VE, a następnie przerwania adherenów i ciasnych połączeń w obu tętnicach i żyłach. To z kolei spowodowało zwiększoną przepuszczalność naczyń i utratę integralności naczynia
[hasła pokrewne: balsam szostakowskiego zastosowanie, hydrominum skutki uboczne, samotne dziewczyny szukajace chłopaków ]
[podobne: hydrominum skutki uboczne, samotne dziewczyny szukajace chłopaków, odkwaszanie organizmu cytryna ]